Neurodegeneration bei der Multiplen Sklerose

Zusammenfassung

Über mehr als 100 Jahre galt die Multiple Sklerose (MS) als Prototyp einer entzündlich-demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems. Die letzten Jahre zeigten aber, dass neurodegenerative Prozesse, die bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf nachweisbar sind, eine ganz entscheidende Rolle in der MS-Pathogenese spielen. Die Zerstörung neuronaler Strukturen scheint hauptverantwortlich für die Entstehung eines permanenten neurologischen Defizits zu sein, wobei die zur Neurodestruktion führenden Ursachen im Detail noch unklar sind. Einerseits scheinen humorale Faktoren wie freie Radikale, Antikörper und Zytokine eine wesentliche Rolle zu spielen, andererseits konnte auch eine Beteiligung zellulärer Komponenten wie T-Zellen, Makrophagen und Mikrogliazellen nachgewiesen werden. Entscheidend ist, dass die Schädigung neuronaler Strukturen offensichtlich schon sehr früh in der MS-Pathogenese eine Rolle spielt und im Verlauf möglicherweise nicht allein Folge der Neuroinflammation ist, sondern auch als eigenständiges Phänomen auftritt. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit einer frühzeitigen und konsequenten neuroprotektiven/neuroregenerativen Behandlung. Voraussetzung hierfür ist ein besseres Verständnis der neurodegenerativen Mechanismen und die Entwicklung suffizienter neuroprotektiver Therapiestrategien.

Summary

For over a century multiple sclerosis was regarded as the prototypical inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. During recent years, however, it has become increasingly evident, that neurodegenerative processes, which occur early on in the disease pathogenesis, also play a major role. Neurodegeneration is probably the underlying cause of permanent neurological impairments, although the mechanisms through which such impairments develop are not yet clear. On the one hand, soluble factors such as free radicals, antibodies and cytokines seem to play a crucial role; on the other hand, cellular structures such as T cells, macrophages, and microglial cells are also known to be involved. Importantly, neurodegeneration is not merely the result of neuroinflammation but also exists as an independent phenomenon, and this calls for early and targeted neuroprotective/ neuroregenerative treatment. A prerequisite for such therapeutic strategies, however, is a better comprehension of the mechanisms underlying neurodegeneration.

Key Words

multiple sclerosis - neurodegeneration - axonal loss - neuroprotection

Literatur

• 1 Aktas O, Prozorovski T, Smorodchenko A, Savaskan NE, Lauster R, Kloetzel PM, Infante-Duarte C, Brocke S, Zipp F. Green tea epigallocatechin-3-gallate mediates T cellular NF-kappa B inhibition and exerts neuroprotection in autoimmune encephalomyelitis.  J Immunol. 2004;  173 5794-5800
• 2 Aktas O, Smorodchenko A, Brocke S, Infante-Duarte C, Topphoff US, Vogt J, Prozorovski T, Meier S, Osmanova V, Pohl E, Bechmann I, Nitsch R, Zipp F. Neuronal Damage in Autoimmune Neuroinflammation Mediated by the Death Ligand TRAIL.  Neuron. 2005;  46 421-432
• 3 Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis.  N Engl J Med. 2000;  343 1430-1438
• 4 De Stefano N, Matthews PM, Fu L, Narayanan S, Stanley J, Francis GS, Antel JP, Arnold DL. Axonal damage correlates with disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Results of a longitudinal magnetic resonance spectroscopy study.  Brain. 1998;  121 1469-1477
• 5 Diestel A, Aktas O, Hackel D, Hake I, Meier S, Raine CS, Nitsch R, Zipp F, Ullrich O. Activation of microglial poly(ADP-ribose)-polymerase-1 by cholesterol breakdown products during neuroinflammation: a link between demyelination and neuronal damage.  J Exp Med. 2003;  198 1729-1740
• 6 Dörr J, Roth K, Zurbuchen U, Deisz R, Bechmann I, Lehmann TN, Meier S, Nitsch R, Zipp F. Tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing-ligand (TRAIL)-mediated death of neurons in living human brain tissue is inhibited by flupirtine-maleate.  J Neuroimmunol. 2005;  167 204-209
• 7 Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions.  Brain. 1997;  120 393-399
• 8 Filippi M, Rovaris M, Iannucci G, Mennea S, Sormani MP, Comi G. Whole brain volume changes in patients with progressive MS treated with cladribine.  Neurology. 2000;  55 1714-1718
• 9 Griffiths I, Klugmann M, Anderson T, Yool D, Thomson C, Schwab MH, Schneider A, Zimmermann F, McCulloch M, Nadon N, Nave KA. Axonal swellings and degeneration in mice lacking the major proteolipid of myelin.  Science. 1998;  280 1610-1613
• 10 Hardmeier M, Wagenpfeil S, Freitag P, Fisher E, Rudick RA, Kooijmans-Coutinho M, Clanet M, Radue EW, Kappos L. Atrophy is detectable within a 3-month period in untreated patients with active relapsing remitting multiple sclerosis.  Arch Neurol. 2003;  60 1736-1739
• 11 Inglese M, Van Waesberghe JH, Rovaris M, Beckmann K, Barkhof F, Hahn D, Kappos L, Miller DH, Polman C, Pozzilli C, Thompson AJ, Yousry TA, Wagner K, Comi G, Filippi M. The effect of interferon beta-1b on quantities derived from MT MRI in secondary progressive MS.  Neurology. 2003;  60 853-860
• 12 Kurnellas MP, Nicot A, Shull GE, Elkabes S. Plasma membrane calcium ATPase deficiency causes neuronal pathology in the spinal cord: a potential mechanism for neurodegeneration in multiple sclerosis and spinal cord injury.  FASEB J. 2005;  19 298-300
• 13 Nitsch R, Pohl EE, Smorodchenko A, Infante-Duarte C, Aktas O, Zipp F. Direct impact of T cells on neurons revealed by two-photon microscopy in living brain tissue.  J Neurosci. 2004;  24 2458-2464
• 14 Pitt D, Werner P, Raine CS. Glutamate excitotoxicity in a model of multiple sclerosis.  Nat Med. 2000;  6 67-70
• 15 Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick RA, Mörk S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis.  N Engl J Med. 1998;  338 278-285

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