Interaktionen zwischen Tumorantigen-reaktiven T-Zellen des Knochenmarks und Tumorzellen bei Patientinnen mit Mammakarzinom

Zusammenfassung

Das Mammakarzinom ist ein immunogener Tumor, der eine hohe Zahl an Tumor-assoziierten Antigenen exprimiert. Da die Tumorzellen bereits frühzeitig lymphogen und hämatogen metastasieren, kommt es schnell zu einer Konfrontation mit dem zellulären Immunsystem. Die Mammakarzinomzellen können vom zellulären Immunsystem über antigenpräsentierende Zellen erkannt werden. Nur im Knochenmark von Patientinnen im primären und metastasierten Stadium der Erkrankung konnten wir tumorantigen-reaktive CD45RO⁺ T-Gedächtniszellen (TMC) mittels Interferon-γ-ELISPOT-Analyse nachweisen. Die inaktiven Immunzellen können ex vivo über eine Stimulation mit TAA (Tumor-assoziierte Antigene)-gepulsten dendritischen Zellen (DC) zu Interferon-γ sezernierenden Effektorzellen aktiviert werden. Diese antigenspezifischen, reaktivierten T-Zellen (CD4⁺ und CD8⁺) entwickelten dann sowohl ex vivo als auch in vivo antitumoröse Effekte wie die Produktion von INF-γ und Perforin. Bei mit Tumorzellen beladenen immundefizienten NOD/SCID-Mäusen konnten Remissionen in 80 % beobachtet werden. Diese hoffnungsvollen Ergebnisse könnten bei passiven und aktiven Vakzinierungsstrategien eine bedeutende Rolle spielen.

Abstract

Breast cancer is an immunogenic tumor which expresses a wide range of tumor-associated antigens (TAA). As breast cancer cells are able to metastasize even in the early stages to lymph nodes and via blood to visceral organs and bone, there seems to be an immunological confrontation which takes place in the beginning of the disease. Breast cancer cells can be recognized by parts of the cellular immune system via antigen-presenting cells such as dendritic cells which present TAAs to naïve immune cells. Only in bone marrow of primary and metastatic breast cancer patients were we able to find tumorantigen-reactive CD45RO⁺ memory T-cells (MTC) by using interferon-γ-ELISPOT analysis. Furthermore we were able to reactivate those inactive T-cells ex vivo by stimulating them with TAA-pulsed dendritic cells. The reactivated CD8⁺ and CD4⁺ TAA-specific T-effector cells exhibited antitumoral effects like the production of INF-γ and perforin. In tumor-loaded NOD/SCID mice treated with those reactivated T-cells we found tumor regression in 80 %. These hopeful results may play an important role in further active and passive vaccination strategies.

Brustkrebs - Immunologie - T-Zellen - Immuntherapie

Breast cancer - immunology - T-cells - immunotherapy

Literatur

• 1 Janeway C A, Travers P, Walport M, Shlochik T. Immunobiology - the immune system in health and disease. 6. Auflage. New York, NY; Garland Science 2005
• 2 Lanzavecchia A, Sallusto F. From synapses to immunological memory: the role of sustained T cell stimulation.  Curr opin immunol. 2000;  12 92-98
• 3 Veiga-Fernandes H, Walter U, Bourgeois C, Mclean A, Rocha B. Response of naïve and memory CD8 + T-cells to antigen stimulation in vivo.  Nature Immunol. 2000;  1 47-53
• 4 Wolf A M, Wolf D, Steurer M, Gastl G, Gunsilus E, Grubeck-Loebenstein B. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients.  Clin Canc Res. 2003;  9 606-612
• 5 Banchereau J, Steinman R M. Dendritic cells and the control of immunity.  Nature. 1998;  392 245-252
• 6 Pulendran B, Palucka K, Banchereau J. Sensing pathogens and tuning immune responses.  Science. 2001;  293 253-256
• 7 Fu Y X, Chaplin D D. Development and maturation of secondary lymphoid tissues.  Ann Rev Immunol. 1999;  17 399-433
• 8 Nouri-Shirazi M, Banchereau J, Fay J, Palucka K. Dendritic cell based tumor vaccines.  Immunol Lett. 2000;  74 5-10
• 9 Müller A, Homey B, Soto H. et al . Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis.  Nature. 2001;  410 50-55
• 10 Braun S, Naume B. Circulating and disseminated tumor cells.  J Clin Oncol. 2005;  23 1623-1626
• 11 Schuetz F, Kalteisen S, Bastert B, Diel I J. Higher incidence of bone metastases and higher mortality in primary breast cancer patients with primary disseminated tumor cells to bone marrow.  J Canc Res Clin Oncol. 2004;  Suppl. 1
• 12 Becker S, Fehm T, Becker-Pergola G, Wallwiener D, Solomayer E F. Tumorzelldissemination und Mikrometastasierung bei Mammakarzinom.  Geburtsh Frauenheilk. 2005;  65 1141-1146
• 13 Jaschke A, Schuetz F, Diel I J, Bastert B, Diel I J. Adjuvant clodronate treatment improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to bone marrow - a long time follow-up. Proc ASCO 2004; Abstr.no. 529. 
• 14 Fehm T, Gebauer G, Becker S, Vogel U, Bültmann D, Wallwiener D, Solomayer E F. Genotypisierung von disseminierten epithelialen Zellen bei Mammakarzinompatientinnen.  Geburtsh Frauenheilk. 2004;  64 255-260
• 15 Bai L, Feuerer M, Beckhove P, Umansky V, Schirrmacher V. Generation of dendritic cells from human bone marrow mononuclear cells: advantages for clinical application in comparison to peripheral blood monocyte derived cells.  Int J Oncol. 2002;  20 247-253
• 16 Feuerer M, Beckhove P, Garbi N, Mahnke Y, Limmer A, Hommel M, Hämmerling G J, Kyewski B, Hamann A, Umansky V, Schirrmacher V. Bone marrow as a priming site for T-cell responses to blood borne antigen.  Nature. 2003;  9 1151-1157
• 17 Di Rosa F, Santoni A. Memory T-cell competition for bone marrow seeding.  Immunology. 2003;  108 296-304
• 18 Mahnke Y D, Schwendemann J, Beckhove P, Schirrmacher V. Maintenance of long-term tumour-specific T-cell memory by residual dormant tumour cells.  Immunology. 2005;  115 325-336
• 19 Baccala R, Theofilipoulos A N. The new paradigm of T-cell homeostatic proliferation induced autoimmunity.  Trends Immunol. 2005;  26 56-64
• 20 Feuerer M, Beckhove P, Mahnke Y, Hommel M, Kyewski B, Hamann A, Umansky V, Schirrmacher V. Bone marrow environment facilitating dendritic cell: CD4 + T cell interactions and maintenance of cd4 memory.  Int J Oncol. 2004;  25 867-876
• 21 Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.  N Engl J Med. 2001;  344 783-792
• 22 Müller M, Gounari F, Prifti S, Hacker H J, Schirrmacher V, Khazaie K. Tumor dormancy in the bone marrow: CD8 + immune cell dependent control of tumor growth in a privileged compartment.  Cancer Res. 1998;  58 5439-5446
• 23 Feuerer M, Rocha M, Bai L, Umansky V, Solomayer E F, Bastert G, Diel I J, Schirrmacher V. Enrichment of memory T cells and other profound immunological changes in the bone marrow from untreated breast cancer patients.  Int J Cancer. 2001;  92 96-105
• 24 Feuerer M, Beckhove P, Bai L, Solomayer E F, Bastert G, Diel I J, Pedain C, Oberniedermar M, Schirrmacher V, Umansky V. Therapy of human tumors in NOD/ScCID mice with patient-derived reactivated memory T cells from bone marrow.  Nature. 2001;  4 452-458
• 25 Beckhove P, Feuerer M, Dolenc M, Schetz F, Choi C, Sommerfeld N, Schwendemann J, Ehlert K, Altevogt P, Bastert G, Schirrmacher V, Umansky V. Specifically activated memory T cell subsets from cancer patients recognize and reject xenotransplanted autologous tumors.  J Clin Invest. 2004;  114 67-76
• 26 Gückel B. Vakzinierungen in der Therapie des Mammakarzinoms: Perspektiven und Probleme.  Geburtsh Frauenheilk. 2004;  64 1344-1347
• 27 Gückel B, Stumm S, Rentzsch C, Marme A, Mannhardt G, Wallwiener D. A CD80-transfected human breast cancer cell variant induces HER‐2/neu-specific T cells in HLA‐A*02-matched situations in vitro as well as in vivo.  Cancer Immunol Immunother. 2005;  54 129-140