TMS-induzierte Plastizität: Ein Fenster zum Verständnis des motorischen Lernens?

Zusammenfassung

Ein physiologischer Schritt beim motorischen Lernen ist vermutlich die Bildung neuer motorischer Engramme. Um Prinzipien der Bildung motorischer Engramme, und damit also der Grundlagen motorischen Lernens, zu erforschen, lassen sich verschiedene plastizitätserzeugende Magnetstimulationsprotokolle nutzen. Ein zellulärer Kandidatenmechanismus für die Bildung neuer Engramme ist die Langzeitpotenzierung (long-term potentiation, LTP) von neuronalen Synapsen, die zu horizontal in oberflächlichen kortikalen Schichten verlaufenden Verbindungen gehören. Die assoziative Paarstimulation (PAS) wurde als ein Modell für die assoziative LTP beim Menschen entwickelt. PAS besteht aus einer niedrigfrequenten Stimulation eines peripheren Nervens kombiniert mit einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) über dem homotopen kontralateralen Motorkortex. Die Richtung der durch PAS induzierten kortikalen Exzitabilitätsänderung hängt vom genauen zeitlichen Intervall zwischen dem afferenten Stimulus und dem Magnetreiz ab und weist eine Reihe von weiteren Eigenschaften auf, die denen der assoziativen LTP in Tierversuchen ähneln. PAS-induzierte LTP-ähnliche Plastizität zeigt nach dem Erwerb neuer ballistischer oder dynamischer motorischer Leistungen vorübergehend eine Sättigungscharakteristik, die durch Anwendung eines Protokolls, das LTD-ähnliche Plastizität erzeugt, aufgehoben werden kann. Niedrigfrequente repetitive isolierte Magnetreize über dem motorischen Kortex, mit denen sich möglicherweise LTD-ähnliche Phänomene erzeugen lassen, verhindern die Konsolidierung einer motorischen Lernaufgabe, wenn die Intervention unmittelbar nach dem Training angewandt wird. Die Bildung von motorischen Engrammen hängt nach diesen Befunden zumindest temporär von LTP/LTD-ähnlichen Prozessen ab. Motorisches Lernen kann als Abfolge von verschiedenen Zustandsformen begriffen werden, in der eine anfängliche, leicht störbare Repräsentation von einer robusteren Repräsentation abgelöst wird. Auch bei diesem Vorgang scheinen LTP/LTD-ähnliche Prozesse beteiligt zu sein. Plastizitätsinduzierende TMS-Protokolle tragen zu einem detaillierten Verständnis der Abläufe und zellulären physiologischen Substrate des menschlichen motorischen Lernens bei. Modelle kortikaler Plastizität helfen die Rolle maladaptiver neuronaler Plastizität bei bestimmten motorischen Erkrankungen zu verstehen. Schließlich könnten durch externe Reizprotokolle induzierte Exzitabilitätsveränderungen selbst therapeutische Möglichkeiten besitzen.

Abstract

The formation of new motor engrams is a likely physiological step in motor learning. A number of plasticity inducing magnetic stimulation protocols may be used to investigate the principles of the formation of motor engrams, and, therefore, the underpinnings of motor learning. A cellular candidate mechanism for the formation of new engrams is long-term potentiation (LTP) of neuronal synapses that belong to fibres travelling horizontally in superficial cortical layers. Paired associative stimulation (PAS) has been developed as a model of associative LTP in humans. PAS consists of low-frequency peripheral nerve stimulation combined with transcranial magnetic stimulation (TMS) over the homotopic contralateral motor cortex. The direction of PAS-induced cortical excitability changes depends on the exact interval between the afferent stimulus and the magnetic pulse. PAS-induced plasticity displays a number of additional properties that resemble those of associative LTP as revealed in animal experiments. PAS-induced LTP-like plasticity is temporarily saturated after the acquisition of new ballistic or dynamic motor skills. The saturation can be overcome by application of a protocol inducing LTD-like plasticity. Low-frequency repetitive isolated magnetic stimulation over motor cortex, a protocol possibly inducing LTD-like phenomena, prevents consolidation of a motor learning skill if applied directly after the training. These observations indicate that the formation of motor engrams depends at least temporarily on LTP/LTD-like processes. Motor learning may be viewed as a sequence of different representations, in which an initial fragile representation undergoes a transformation into a robust representation. LTP/LTD-like phenomena may be involved in this process, too. Plasticity-inducing TMS-protocols may provide an opportunity to gain insight into the events leading to, and cellular physiological substrates of, human motor learning. Models of cortical plasticity may aid in understanding the role of maladaptive neuronal plasticity in certain neurological motor disorders. Finally, excitability changes induced by external stimulation protocols may themselves offer therapeutic benefit.

Key words

Plasticity - motor cortex - transcranial magnetic stimulation - long-term potentiation - motor learning

Literatur

• 1 Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P. et al . Depression of motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation.  Neurology. 1997;  48 (5) 1398-1403
• 2 Peinemann A, Reimer B, Loer C, Quartarone A. et al . Long-lasting increase in corticospinal excitability after 1800 pulses of subthreshold 5 Hz repetitive TMS to the primary motor cortex.  Clin Neurophysiol. 2004;  115 (7) 1519-1526
• 3 Huang Y Z, Edwards M J, Rounis E, Bhatia K P. et al . Theta burst stimulation of the human motor cortex.  Neuron. 2005;  45 (2) 201-206
• 4 Ziemann U, Corwell B, Cohen L G. Modulation of plasticity in human motor cortex after forearm ischemic nerve block.  J Neurosci. 1998;  18 (3) 1115-1123
• 5 Ziemann U, Wittenberg G F, Cohen L G. Stimulation-induced within-representation and across-representation plasticity in human motor cortex.  J Neurosci. 2002;  22 (13) 5563-5571
• 6 Hebb D O. The organization of behavior; A neuropsychological theory. New York; Wiley 1949
• 7 Buonomano D V, Merzenich M M. Cortical plasticity: from synapses to maps.  Annu Rev Neurosci. 1998;  21 149-186
• 8 Bi G Q, Poo M M. Synaptic modifications in cultured hippocampal neurons: dependence on spike timing, synaptic strength, and postsynaptic cell type.  J Neurosci. 1998;  18 (24) 10464-10472
• 9 Magee J C, Johnston D. A synaptically controlled, associative signal for Hebbian plasticity in hippocampal neurons.  Science. 1997;  275 (5297) 209-213
• 10 Markram H, Lübke J, Frotscher M, Sakmann B. Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs.  Science. 1997;  275 (5297) 213-215
• 11 Zhang L I, Tao H W, Holt C E, Harris W A. et al . A critical window for cooperation and competition among developing retinotectal synapses.  Nature. 1998;  395 (6697) 37-44
• 12 Song S, Miller K D, Abbott L F. Competitive Hebbian learning through spike-timing-dependent synaptic plasticity.  Nat Neurosci. 2000;  3 (9) 919-926
• 13 Stefan K, Kunesch E, Cohen L G, Benecke R. et al . Induction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation.  Brain. 2000;  123 (x) 572-584
• 14 Wolters A, Sandbrink F, Schlottmann A, Kunesch E. et al . A temporally asymmetric Hebbian rule governing plasticity in the human motor cortex.  J Neurophysiol. 2003;  89 (5) 2339-2345
• 15 Stefan K, Kunesch E, Benecke R, Cohen L G. et al . Mechanisms of enhancement of human motor cortex excitability induced by interventional paired associative stimulation.  J Physiol. 2002;  543 (2) 699-708
• 16 Ridding M C, Taylor J L. Mechanisms of motor-evoked potential facilitation following prolonged dual peripheral and central stimulation in humans.  J Physiol. 2001;  537 (Pt 2) 623-631
• 17 Quartarone A, Bagnato S, Rizzo V, Siebner H R. et al . Abnormal associative plasticity of the human motor cortex in writer's cramp.  Brain. 2003;  126 (Pt 12) 2586-2596
• 18 Rioult-Pedotti M S, Friedman D, Donoghue J P. Learning-induced LTP in neocortex.  Science. 2000;  290 (5491) 533-536
• 19 Monfils M H, Teskey G C. Skilled-learning-induced potentiation in rat sensorimotor cortex: a transient form of behavioural long-term potentiation.  Neuroscience. 2004;  125 (2) 329-336
• 20 Ziemann U, Ilic T V, Pauli C, Meintzschel F. et al . Learning modifies subsequent induction of long-term potentiation-like and long-term depression-like plasticity in human motor cortex.  J Neurosci. 2004;  24 (7) 1666-1672
• 21 Stefan K, Wycislo M, Gentner R, Schramm A. et al .Temporary Occlusion of Associative Motor Cortical Plasticity by Prior Dynamic Motor Training. Cereb Cortex 2005
• 22 Wycislo M, Classen J. Involvement of long-term potentiation - like plasticity in human motor learning: A TMS study. In 29^th Göttingen Neurobiology Conference, 5^th Meeting of the German Neuroscience Society, 2^nd International transcranial magnetic stimulation and transcranial direct current stimulation Symposium Göttingen. Göttingen; Thieme 2003
• 23 Abraham W C, Bear M F. Metaplasticity: the plasticity of synaptic plasticity.  Trends Neurosci. 1996;  19 (4) 126-130
• 24 Siebner H R, Lang N, Rizzo V, Nitsche M A. et al . Preconditioning of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation with transcranial direct current stimulation: evidence for homeostatic plasticity in the human motor cortex.  J Neurosci. 2004;  24 (13) 3379-3385
• 25 Iyer M B, Schleper N, Wassermann E M. Priming stimulation enhances the depressant effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation.  J Neurosci. 2003;  23 (34) 10867-10872
• 26 Muellbacher W, Ziemann U, Wissel J, Dang N. et al . Early consolidation in human primary motor cortex.  Nature. 2002;  415 (6872) 640-644
• 27 Baraduc P, Lang N, Rothwell J C, Wolpert D M. Consolidation of dynamic motor learning is not disrupted by rTMS of primary motor cortex.  Curr Biol. 2004;  14 (3) 252-256
• 28 Classen J, Liepert A, Wise S P, Hallett M. et al . Rapid plasticity of human cortical movement representation induced by practice.  J Neurophysiol. 1998;  79 1117-1123
• 29 Byl N N, Merzenich M M, Jenkins W M. A primate genesis model of focal dystonia and repetitive strain injury: I. Learning-induced dedifferentiation of the representation of the hand in the primary somatosensory cortex in adult monkeys.  Neurology. 1996;  47 (2) 508-520
• 30 Wassermann E M, Lisanby S H. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review.  Clin Neurophysiol. 2001;  112 (8) 1367-1377