Abstract
Large progress has been made in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL)
of childhood and adolescence over the past 30 years. Eighty percent of the patients
can be cured, but clinical subgroups with a dismal outcome can still be identified.
In this study, we investigated the association of age with prognosis in 5 181 patients
with ALL under 18 years (y) of age enrolled in the three consecutive treatment trials
ALL-BFM 86, 90 and 95 in more than 80 centers. Event-free survival (pEFS) of the total
group was significantly associated with age. The most unfavorable outcome was found
in infancy and the best results were achieved at toddler and pre-school age. Beyond
5 y of age, survival probability decreased (pEFS at 8 y: < 1 y = 0.45; 1-5 y = 0.82;
6-9 y = 0.75; 10-14 y = 0.63; ≥ 15 y = 0.59). The proportion of T-ALL as compared
to precursor B-cell ALL (pB-ALL) was lower in younger children, due to an incidence
peak of pB-ALL in toddlers and at pre-school age compared to a constant incidence
of T-ALL. Within the T-ALL group, no correlation of age with sex, initial white blood
cell count, CNS disease, or early treatment response was found. Children under 10
y of age had a slightly lower relapse rate compared to older patients. Within pB-ALL
patients, the proportion as well as the absolute incidence of TEL/AML1 rearrangement
and DNA index of ≥ 1.16 was higher in the younger children. A lower proportion of
BCR/ABL-positive ALL was observed in the age group of < 6 y when compared to patients
aged ≥ 6 y, but the absolute incidence was constant across the age groups after the
first year of life. More than half of the infants had a CD10-negative pB-ALL. The
incidence was constant after a peak in the first year of life, yet the percentage
of CD10 negativity increased with rising age in this subgroup. Adolescents with pB-ALL
had a significantly higher proportion of prednisone poor-responders. Accordingly,
outcome was worse in older patients. This pattern was also evident in the biologically
heterogeneous group of patients with a DNA index of ≥ 1.16. In contrast, no significant
age-related outcome differences could be shown within TEL/AML1- or BCR/ABL-positive
patients, as well as within CD10-negative pB-ALL beyond infant age. Analysis of the
pB-ALL group in a Cox's regression model including age and the above-listed biological
factors revealed age < 1 year and ≥ 10 years as independent risk factors. This is
in line with the poorer prognosis of these age groups in the pB-ALL subgroup without
specific biological characteristics. This subgroup also had an incidence peak at toddler
age, presumably containing other favorable biological subsets. An independent prognostic
impact of age in pediatric ALL cannot be excluded by this study. However, our analyses
show that the age-associated different prognosis in childhood ALL is at least partly
related to the different distribution of relevant prognostic subgroups between the
age groups.
Zusammenfassung
Gegenwärtig können ca. 80 % der Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
erfolgreich behandelt werden. Dennoch lassen sich weiterhin klinische Subgruppen mit
deutlich schlechterer Prognose identifizieren. Die Assoziation des Alters mit klinischen
Charakteristika und Überleben wurde in einer Gruppe von 5 181 Kindern und Jugendlichen
mit ALL im Alter von unter 18 Jahren analysiert, die zwischen 10/1986 und 06/1999
in über 80 teilnehmenden Kliniken in die Therapieoptimierungsstudien ALL-BFM 86, 90
und 95 aufgenommen wurden. Das ereignisfreie Überleben (pEFS) der Gesamtgruppe zeigte
eine signifikante Altersabhängigkeit mit ungünstiger Prognose im Säuglingsalter, besten
Ergebnissen im Kleinkind- und Vorschulalter und dann wieder sinkendem pEFS mit steigendem
Alter (pEFS (8 Jahre) < 1 Jahr 0,45; 1-5 Jahre 0,82; 6-9 Jahre 0,75; 10-14 Jahre 0,63;
≥ 15 Jahre 0,59). Bei den jüngeren Kindern war der Anteil der Patienten mit T- im
Vergleich zum Vorläufer-B-Immunphänotyp geringer als bei den älteren Patienten, bedingt
durch einen Erkrankungsgipfel an Vorläufer-B-Zell-Leukämien im Kleinkind- und Vorschulalter
bei weitgehend gleichbleibender Inzidenz der T-ALL. Innerhalb der T-ALL fand sich
keine signifikante Korrelation des Alters mit Geschlecht, initialer Leukozytenzahl,
ZNS-Befall oder frühem Therapieresponse. Patienten unter 10 Jahren hatten eine etwas
niedrigere Rezidiv-Inzidenz als die älteren Kinder. In der Gruppe der Vorläufer-B-ALL
fanden sich bei den jüngeren Kindern prozentual wie absolut mehr Patienten mit TEL/AML1-Rearrangement
sowie DNA-Index von ≥ 1,16. Die BCR/ABL-positive ALL waren in der Altersgruppe der
unter 6-Jährigen zwar prozentual geringer als bei den älteren Kindern, die Erkrankungsinzidenz
blieb jedoch ab dem 2. Lebensjahr über die Altersstufen weitgehend konstant. Mehr
als die Hälfte der Säuglinge hatte eine CD10-negative Vorläufer-B-ALL. Auch hier zeigte
sich nach einem Erkrankungsgipfel im ersten Lebensjahr eine gleichbleibende Inzidenz
bei anteiliger Zunahme mit steigendem Lebensalter. Jugendliche mit B-Vorläufer-ALL
hatten einen signifikant höheren Anteil an Prednison-Poor-Respondern und auch die
Prognose sank mit steigendem Alter. Dieses Muster zeigte sich auch innerhalb der eher
heterogenen Gruppe der Patienten mit DNA-Index von ≥ 1,16, während innerhalb der Subgruppen
der TEL/AML1-positiven, BCR/ABL-positiven und CD10-negativen Vorläufer-B-ALL jenseits
des Säuglingsalters keine signifikante Altersabhängigkeit der Prognose nachweisbar
war. In der Analyse der B-Vorläufer-ALL in einem Cox-Regressionsmodell unter Einschluss
der Altersgruppen und der oben genannten biologischen Faktoren blieben jedoch Alter
< 1 Jahr und ≥ 10 Jahre als unabhängige Risikofaktoren bestehen. Dies steht im Einklang
mit der schlechteren Prognose dieser Altersgruppen in der biologisch nicht näher spezifizierten
B-Vorläufer-ALL-Subgruppe. Diese Gruppe weist ebenfalls einen Erkrankungsgipfel im
Kleinkindalter auf, in dem sich weitere prognostisch günstige biologische Subgruppen
vermuten lassen. Ein unabhängiger Einfluss des Alters auf die Prognose der ALL im
Kindes- und Jugendalter kann durch diese Studie nicht ausgeschlossen werden. Die Analysen
zeigen jedoch, dass sich die altersabhängig unterschiedliche Prognose der ALL-Gesamtgruppe
zumindest teilweise auf die zwischen den Altersgruppen unterschiedliche Verteilung
von prognostisch relevanten biologischen Subgruppen zurückführen lässt.
Key words
Acute lymphoblastic leukemia - age - childhood - prognostic factors
Schlüsselwörter
akute lymphoblastische Leukämie - Alter - Kindheit - prognostische Faktoren
References
a.moericke@pediatrics.uni-kiel.de
