Pneumologie 2005; 59(3): 178-191
DOI: 10.1055/s-2004-830200
Übersicht
© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Screening des Lungenkarzinoms - aktueller Stand

Lung Cancer Screening - State of the ArtD.  Nowak1 , U.  Ochmann1 , R.  M.  Huber2 , S.  Diederich3
  • 1Institut und Poliklinik für Arbeits- und Umweltmedizin der Universität München, München
  • 2Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München, München
  • 3Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Marien-Hospital, Düsseldorf
Herrn Prof. Dr. med. Detlef Kirsten, Großhansdorf, zum 60. Geburtstag gewidmet
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Prof. Dr. med. Dennis Nowak

Institut und Poliklinik für Arbeits- und Umweltmedizin der Universität München

Ziemssenstr. 1

80336 München ·

Email: dennis.nowak@med.uni-muenchen.de

Publication History

Eingang: 29. Juli 2004

Nach Revision akzeptiert: 19. Januar 2005

Publication Date:
08 March 2005 (online)

Table of Contents #

Zusammenfassung

Neben Zigarettenrauch als Hauptursache für die Entstehung des Lungenkarzinoms spielen bei der Karzinogenese auch berufliche Expositionen, vorrangig gegenüber Asbest, polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Uran, und silikogenen Stäuben eine wichtige Rolle. Mangels flächendeckender Wirksamkeit von Maßnahmen zur Verminderung des Rauchens stellt sich die Frage nach Screeningmöglichkeiten für das Lungenkarzinom. Verschiedene epidemiologische Fallstricke sind bei der Bewertung der Wirksamkeit von Screeningtests zu berücksichtigen. Die Ergebnisse der großen Screening-Studien mit konventioneller Bildgebung, Sputumzytologie und Low-dose-Computertomographie werden vergleichend gegenübergestellt. Bislang liegen keine Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit Low-dose-CT-Screening vor, laufende Studien umfassen derzeit etwa 100 000 Personen. Erst am Ende dieses Jahrzehnts wird man daher absehen können, ob ein Lungenkarzinom-Screening unter Einsatz neuer Techniken wissenschaftlich zu befürworten ist. Sofern die in den Machbarkeitsstudien eingesetzten diagnostischen Algorithmen Anwendung finden, liegt schon jetzt die Quote invasiver Maßnahmen, die benigne Läsionen ergaben, im Mittel bei 34 % und damit niedriger als beispielsweise in Screening-Programmen für das Mammakarzinom.

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Abstract

Besides smoking as the main risk factor for lung cancer several occupational risk factors like exposure to asbestos, polycyclic aromatic hydrocarbons, uranium and dust containing nickel or silica have to be considered. Due to lack of effort in smoking prevention and cessation, lung cancer screening is an important issue. A number of pitfalls has to be considered when evaluating the efficacy of screening procedures. In this paper, we summarize the results of the major studies including chest X-ray, sputum cytology and low dose computed tomography. Randomized controlled studies involving low dose CT in about 100 000 subjects are on the way. Around the year 2010 we will be able to define whether or not lung cancer screening including new techniques and standardized algorithms yields a decrease in mortality. If diagnostic algorithms are used which have been applied in published feasibility studies, the mean percentage of invasive diagnostic measures revealing benign lesions is about 34 % and thus below those obtained in, e. g., breast cancer screening trials.

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Einführung

Das Lungenkarzinom ist die in der Allgemeinbevölkerung am häufigsten zum Tode führende bösartige Erkrankung. Jährlich sterben allein in Deutschland etwa 37 000 Menschen, weltweit etwa 1,3 Millionen Menschen am Lungenkarzinom [1].

In Deutschland wurde die höchste Inzidenz für das Lungenkarzinom bei Männern Mitte der 70er bis Ende der 80er Jahre erreicht. Seitdem ist ein rückläufiger Trend erkennbar. Im Jahr 1998 wurde der Lungenkrebs bei den Männern mit ca. 28 000 Neuerkrankungen erstmals vom Prostatakrebs als häufigste Krebserkrankung abgelöst. Bei den Frauen waren im Jahr 1998 ca. 9000 Neuerkrankungen zu verzeichnen, hier steigt die Inzidenz weiterhin kontinuierlich an. Die Mortalitätszahlen sind im Zeitraum von 1990 - 1999 bei den Männern von 78 auf 68 je 100 000 Einwohner gesunken, bei den Frauen von 12,5 auf 16 je 100 000 Einwohner gestiegen [2]. Zusammenhänge zwischen der sprunghaften Zunahme von Lungenkrebs und Zigarettenrauchen wurden bereits in den 30er-Jahren des letzten Jahrhunderts erkannt. Mittlerweile gelten die kanzerogenen Inhaltstoffe des Zigarettenrauchs, vor allem polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe vom Typ des Benzo(a)pyren, vermutlich auch Nitrosamine, als Hauptursache des Bronchialkarzinoms. Das kumulative Risiko eines 75-jährigen Rauchers an Lungenkrebs zu sterben, liegt bei 16 % [3]. Bei der Kombination mit beruflichen Risikofaktoren, die sich teilweise überadditiv bis multiplikativ verhalten, kann das Risiko weitaus höher sein.

Zu dem beim Menschen epidemiologisch gesicherten beruflichen Ursachen für das Bronchialkarzinom gehören Asbest (BK 4104, 4105), Quarz (BK 4101, 4112), ionisierende Strahlung (BK 2402), Arsenverbindungen (BK 1108), Dichlordimethylether (BK 1310), Zinkchromat (BK 1103), Dichlordiethylsulfid (LOST, BK 1311, Nickel und -verbindungen (BK 4109), Pyrolyseprodukte aus organischem Material (BK 4110 und Öffnungsklausel), Passivrauchen am Arbeitsplatz (keine BK-Nummer), Beryllium und -verbindungen (ggfs. BK 1110) und Cadmium (ggfs. BK 1104) (nach [4]).

Primärpräventive Maßnahmen zur Verhinderung des Rauchens bei Kindern und Jugendlichen sowie die Raucherentwöhnung [5] werden immer wirksam sein, können jedoch mangels breiter staatlicher Unterstützung nur punktuell die Folgen des weltweiten Feldzugs der Tabakindustrie bremsen. Das Kernproblem der Erkrankung am Lungenkarzinom besteht neben der hohen Prävalenz darin, dass der Tumor meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, so dass die Fünf-Jahres-Überlebensrate seit vielen Jahren in den USA bei etwa 10 - 15 % liegt [6]. Im Gegensatz hierzu werden im Stadium I Überlebensraten von 70 % erreicht [7].

In den letzten 5 - 8 Jahren gab es faszinierende technische Fortschritte durch den Einsatz der Spiral-Computertomographie mit dosisreduzierten Untersuchungsprotokollen, mit denen weiterhin weichteildichte oder milchglasartige Lungenrundherde von wenigen Millimetern Durchmesser nachzuweisen sind. Während eine konventionelle CT-Thorax-Untersuchung eine effektive Äquivalenzdosis von 3 - 27 mSv aufweist, liegen die Dosen für ein low-dose-CT bei 0,3 - 0,55 mSv. Im Vergleich hierzu hat eine Thorax-Übersichtsaufnahme in zwei Ebenen eine Strahlenexposition von 0,06 - 0,26 mSv [8]. Außerdem wurden Fortschritte in der teilweise automatisierten Sputum-zytologischen Untersuchung erzielt. Es ist daher an der Zeit, diese Erkenntnisse daraufhin zu überprüfen, ob Konsequenzen für die Frühdiagnostik von Lungenkarzinomerkrankungen bei Risikogruppen resultieren. Die Ergebnisse der neuen Studien werden tabellarisch im Vergleich zu den älteren Studien dargestellt, in welchen das Screening mittels konventioneller Röntgendiagnostik erfolgte.

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Lungenkarzinomscreening aus epidemiologischer Sicht

Die klinisch griffigen Parameter „Überlebenszeit” und „Stadienverteilung” sind zur Beurteilung eines Krebsscreening-Programms nur bedingt brauchbar, wie sich aus Abb. [1] ergibt (nach [9]).

Zoom Image

Abb. 1 (nach [9]): Die Abb. zeigt schematisch den biologischen Ablauf einer Krebskrankheit, das begrenzte Zeitfenster eines asymptomatischen Stadiums, in dem noch keine Beschwerden auftreten, aber der Früherkennungstest bereits den Tumor detektiert, sowie die Varianten „effektives” und „ineffektives” Screening, in denen in beiden Fällen die klinisch beobachtete Überlebenszeit verlängert ist. Der Patient hat nur vom effektiven Screening einen Vorteil. Ineffektives Screening ist zu vermeiden, weil (1.) der Screeningteilnehmer früher zum Kranken erklärt wird und durch die uneffektive Therapie vielleicht sogar Schaden nehmen kann, und (2.) den Kosten kein Nutzen gegenüber steht.

Verschiedene Formen des Bias sind nämlich zu berücksichtigen, die zu einer Überschätzung des Nutzens eines Screenings führen können (nach [10]):

  • Der „lead time bias” (deutsch: „Zeitverschiebungsfehler”) steht für die Vorverlagerung des Diagnosezeitpunktes, welche eine verlängerte Überlebenszeit nach Diagnosestellung zur Folge hat, ohne jedoch für den Probanden von Nutzen zu sein (Abb. [2]).

  • Der „length time bias” (deutsch: „prognostische Selektion”) bedeutet, dass im Screening mit größerer Wahrscheinlichkeit langsamer wachsende Tumoren in einem frühen Stadium gefunden werden, wohingegen dem Screening die rascher wachsenden, aggressiven Tumoren eher entgehen (Abb. [3]).

  • Der „overdiagnosis bias” („Verzerrung durch Überdiagnostik”) ist schließlich eine extreme Form des length time bias: Die Erkennung auch sehr langsam wachsender Tumoren in der gescreenten Patientengruppe führt zu einer Zunahme der diagnostizierten Lungenkarzinomfälle und auch der Überlebenszeit, wobei in der nicht-gescreenten Gruppe Patienten mit vergleichsweise langsam wachsenden Tumoren an anderen natürlichen Todesursachen sterben, wenn deren Tumoren die Überlebenszeit nicht beeinträchtigen (Abb. [4]).

Zoom Image

Abb. 2 (nach [10]): „Lead time bias”: Vorverlagerung des Diagnosezeitpunkts, welche eine verlängerte Überlebenszeit nach Diagnosestellung zur Folge hat, ohne jedoch für den Patienten von Nutzen zu sein, da der Zeitpunkt des Todes infolge der Krebserkrankung nicht hinausgeschoben wird.

Zoom Image

Abb. 3 (nach [10]): „Length time bias”: Im Screening werden mit größerer Wahrscheinlichkeit langsamer wachsende Tumoren in einem frühen Stadium gefunden, wohingegen dem Screening die rascher wachsenden, aggressiven Tumoren mit größerer Wahrscheinlichkeit entgehen. Der höhere Anteil langsamer wachsender Tumoren in der gescreenten Gruppe wird dazu führen, dass in dieser Gruppe im Vergleich zu einer Kontrollgruppe die Überlebensrate besser zu sein scheint.

Zoom Image

Abb. 4 (nach [10]): „Overdiagnosis bias”: Die Erkennung auch sehr langsam wachsender Tumoren in der gescreenten Probandengruppe führt zu einer Zunahme der diagnostizierten Lungenkarzinomfälle und auch der Überlebenszeit, wobei in der nicht-gescreenten Gruppe Probanden mit vergleichsweise langsam wachsenden Tumoren an anderen, natürlichen Todesursachen sterben, wenn deren Tumoren die Überlebenszeit nicht beeinträchtigen.

In welchem Maße der Nutzen eines Screeningprogramms durch die vorstehend skizzierten Formen des Bias überschätzt wird, ist verschiedentlich und durchaus kontrovers diskutiert worden [10] [11] [12].

Der Nachweis, ob sich durch ein regelmäßiges Lungenkarzinom-Screening bei Risikopersonen die krankheitsspezifische Mortalität senken lässt, ist somit nur in prospektiven, kontrollierten, möglichst auch randomisierten, Studien zu erbringen, die eben die Mortalität als Zielgröße berücksichtigen. Solche Studien liegen zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur für die konventionelle Röntgendiagnostik, teilweise in Kombination mit Sputum-zytologischen Untersuchungen, nicht jedoch für das moderne Low-dose-CT-Screening vor.

Im Jahre 2003 wurden unabhängig voneinander zwei systematische Reviews über den Nutzen des Lungenkrebsscreenings durchgeführt [13] [14]. Diese Arbeiten per se führten weder bisher unberücksichtigte Arbeiten zutage, noch geben sie Anlass zu einer Neubewertung der bisherigen Auffassung [15] [16] [17].

#

Screeningergebnisse der konventionellen Röntgendiagnostik mit und ohne Sputumzytologie

Vier große Studien ohne Sputumzytologie wurden publiziert [18] [19] [20] [24] [25] [26], diese haben wir in Tab. [1] zusammengestellt. Bis auf die deutsche Studie [18] waren alle Patienten randomisiert zugeordnet worden.

Tab. 1 Kontrollierte Kohortenstudien zum Lungenkarzinom-Screening mittels konventioneller Thorax-Röntgendiagnostik (mod. n. [13] [14])
Erstautor
Kürzel
Land
PatientenDesignScreening-Intervall (Monate) und -dauer [Jahre]Ergebnisse
nAlter (Jahre)Exposition RauchenDiagnostizierte Lungenca.
[Operable Fälle]
Lungenca.-Mortalität
Gesamt-Mortalität
gesamt n
männlich
weiblich
davon study


Basis-Screening

Follow-up

End-Screening

study

Kontrolle

study

Kontrolle

study

Kontrolle

study

Kontrolle

study

Kontrolle
Wilde [18]
Zentralklinik Herz/Lunge
Erfurt
Deutschland
n = 143 880
m = 100 %
n = 41 53240 - 65keine Angabenicht-randomisiert(6-monatl. Rö)
[6 Jahre]
study: n = 36 897
Kontrolle: n = 89 299
keine Angabekeine Angaben = 175
(47 %)
[n = 89]
n = 182
(27 %)
[n = 81]
(nach 1 - 2J.)
n = 374
(1 %)
[n = 104]
n = 667
(0,7 %)
[n = 125]
n = 280
(74,9 %)
[n = 50]
5 Jahre follow-up
n = 616
(92,4 %)
[n = 86]
5 Jahre follow-up
n = 3143
(7,6 %)
5 Jahre follow-up
n = 8038
(7,9 %)
5 Jahre follow-up
Brett [19] [20]
Mass Radiography Service
London, UK
n = 55 034
m = 100 %
n = 29 723≥ 40Raucher 69 %
Exraucher 19 %
Nieraucher 12 %
randomisiert(6-monatl. Rö)
[3 Jahre]
study: n = 29 416
Kontrolle: n = 25 044
n = 31
(0,1 %)
[n = 16]
n = 20
(0,08 %)
[n = 15]
n = 65
(64 %)
[n = 42]
n = 17
(22 %)
[n = 11] (nach 3J.)
n = 101
(0,3 %)
[n = 44]
n = 77
(0,3 %)
[n = 22]
n = 86
(85,1 %)
5 Jahre follow-up
n = 72
(93,5 %)
5 Jahre follow-up
keine Angabekeine Angabe
Friedman [24]
Kaiser-Permanente study
Oakland, USA
n = 10 713
w = 5701
m = 5012
n = 5156
w = 2789
m = 2367
35 - 54keine Angaberandomisiert(12-monatl. Rö)
[16 Jahre]
study: n = 3326
Kontrolle: n = 3544
keine spezielle Lungen-Ca Studie - allg. Gesundheits-Check-up
nur Zahlen über Colon-Ca, Mamma-Ca, Hypertonus - Lungen-Ca wird nicht zu den „potentially postponable causes” gezählt
n = 25
11 Jahre follow-up
n = 26
11 Jahre follow-up
n = 353
(6,8 %)
11 Jahre follow-up
n = 393
(7,1 %)
11 Jahre follow-up
Kubik [25] [26]
Res. Inst. Resp. Disease/Prag
Tschechoslowakei
n = 6110
m = 100 %
n = 6110
n = 3045 ehem. study
n = 3065 ehem. Kontrolle
40 - 64Raucher 100 %
≥20PJ
Asbest: n = 18
randomisiert(6-monatl. Rö + Sput)
[3 Jahre]
dann alle jährl. Rö
[3 Jahre]
n = 20
(0,7 %)
[n = 9]
n = 5
(0,2 %)
[n = 8]
n = 35
(1,1 %)
[n = 12]
n = 38
(1,2 %)
[n = 13]
n = 72
(2,4 %)
[n = 16]
n = 63
(2,1 %)
[n = 16]
n = 48
(67 %)
3 Jahre follow-up
n = 33
(52 %)
3 Jahre follow-up
n = 217
(7,1 %)
3 Jahre follow-up
n = 183
(6 %)
3 Jahre follow-up
PJ = Packungsjahre (Zahl der pro Tag gerauchten Schachteln ( zu je 20) Zigaretten multipliziert mit der Zahl der gerauchten Jahre

Es ergab sich bei zusammenfassender Auswertung der randomisierten Studien hinsichtlich der Mortalität am Lungenkarzinom ein Relatives Risiko für die einem häufigen Screening unterzogenen Personen im Vergleich zu den Kontrollgruppen von 1,11 (95-Konfidenzintervall 1,00 - 1,23). Das heißt, das häufigere Screening war mit einer nicht signifikant erhöhten Mortalität assoziiert. Wenn die 5-Jahres-Überlebenszeit der Patienten mit im Screening diagnostizierten Lungenkarzinomen mit derjenigen bei außerhalb des Screenings erkannten Lungenkarzinomen verglichen wurde, ergab sich in der Gruppe mit Screening ein signifikant besseres Überleben hinsichtlich der Diagnose „Lungenkrebs” (Lungenkrebsmortalität 0,91, 95 %-Konfidenzintervall 0,84 - 0,99). Die Gesamt-Mortalität unterschied sich nicht (RR 1,01, 95 %-Konfidenzintervall 0,94 - 1,08) [14].

Vier weitere Studien [21] [22] [23] [25] [26] [27] gingen der Frage nach, ob vier-monatliche Sputum-zytologische Untersuchungen die Lungenkrebsmortalität senken, wenn sie zu Screeningprogrammen mit jährlichen Röntgenuntersuchungen der Thoraxorgane hinzugefügt werden (Tab. [2]).

Tab. 2 Kontrollierte Kohortenstudien zum zusätzlichen Nutzen eines Lungenkarzinom-Screenings bei zusätzlicher viermonatlicher Sputum-Zytologie zusätzlich zur jährlichen konventionellen Thorax-Röntgendiagnostik (modifiziert nach [14]
Erstautor
Kürzel
Land
PatientenDesignScreening-Intervall (Mon.) und -Dauer [JahreErgebnisse
nAlter (Jahre)Exposition Rauchen
Asbest
Diagnostizierte Lungenca.
[Operable Fälle)
Lungenca.-MortalitätGesamt-Mortalität
gesamt n
männl.
weibl.
davon TestBasis-ScreeningFollow-up
studyKontrollestudyKontrollestudyKontrollestudyKontrolle
nur Rönur Cytobeidesgesamtnur Rönur Cytobeidesgesamt
Melamed
[27]
Memorial
Sloan-Kettering
New York
USA
n = 10 040
m = 100 %
n = 4968≥ 45Raucher 100 %
Asbest n = 575
randomisiert(12-mon. Rö mit/ohne 4-monatl. Sputum
[5 - 8J.]
study: n = 3139
Kontrol.: n = 3308
n = 14
StI:6
StI:2
StIII:6
n = 9
StI:7
StIII:2
n = 7
StI:1
StIII:6
n = 30
(0,6 %)
[n = 15]
n = 23
(0,46 %)
StI:8
StII:3
StIII:12
[n = 12]
n = 45
StI:27
StI:3
StIII: 15
n = 18
StI:10
StI:1
StIII:7
n = 7
StI:1
StI:1
StIII:5
n = 114
(3,6 %)
[n = 58]
(51 %)
n = 121
(3,7 %)
StI:38
StI:5
StIII: 22
[n = 64]
(53 %)
n = 74
(65 %)
8 Jahre follow-up
n = 82
(68 %)
8 Jahre follow-up
n = 493
(16 %)
8 Jahre follow-up
n = 491
(15 %)
8 Jahre follow-up
Fontana
[21] [22]
Marcus
[23]
Mayo-Studie
USA
n = 10 933
m = 100 %
n = 4618≥ 45Raucher 100 %
Asbest: n = 375
randomisiert4-mon. Rö + Sputum)
[6 Jahre]
study: n = 4618 Kontrol.: n = 4593
keine Angabekeine Angabekeine Angaben = 91
(0,83 %)
n = 66
[n = 41]
n = 18
[n = 15]
n = 6
[n = 4]
n = 206
(4,5 %)
[n = 94]
(46 %)
n = 160
(3,5 %)
[n = 51]
(32 %)
n = 133
(65 %)
13 Jahre follow-up
n = 119
(74 %)
13 Jahre follow-up
n = 2493
(54 %)
13 Jahre follow-up
n = 2445
53 %)
13 Jahre follow-up
Tockman
[28]
Johns Hopkins
USA
n = 10 386
m = 100 %
n = 5226≥ 45Raucher 100 %
Asbest: n = 1357
randomisiert(12-monatl. Rö plus/ohne 4-monatl. Sputum
[3 Jahre]
n = 20
StI:11
StII:1
StIII:8
n = 11
StI:11
n = 8
StI:4
StII:1
StIII:3
n = 39
(0,8 %)
[n = 27] (69 %)
n = 40
(0,8 %)
StI:16
StII:2
StIII:22
[n = 17] (43 %)
n = 99
StI:56
n = 22
StI:13
n = 194
(3,7 %)
n = 202
(3,9 %)
n = 155
(80 %)
8 Jahre follow-up
n = 162
(80 %)
8 Jahre follow-up
n = 784
(15 %)
8 Jahre follow-up
n = 774
(15 %)
8 Jahre follow-up
Kubik
[25] [26]
Res. Inst. Resp. Di-sease/Prag
Tschechoslowakei
n = 6364
m = 100 %
n = 317240 - 64Raucher 100 %
≥20PJ
Asbest: n = 18
randomisiert(6-monatl. Rö + Sput)
[3 Jahre]
n = 18
(0,3 %)
StI:5
StII:5
StIII:8
[n = 6]
n = 25n = 2n = 2n = 39
(1,2 %)
StI:12
StII:6
StIII:19
[n = 9]
n = 19
(0,6 %)
StI:7
StII:3
StIII:17
n = 30
(77 %)
5 Jahre follow-up
n = 14
(74 %)
5 Jahre follow-up
n = 126
(4 %)
3 Jahre follow-up
n = 109
(3,4 %)
3 Jahre follow-up

Hier ergab sich bei den Probanden mit zusätzlicher Sputum-zytologischer Untersuchung im Vergleich zu den nur einem radiologischen Screening unterzogenen Personen ein Relatives Mortalitätsrisiko für das Lungenkarzinom von 0,88 (95 %-Konfidenzintervall 0,74 - 1,03). Auch hier war in der mit Sputumdiagnostik untersuchten Gruppe die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit höher als in der Gruppe ohne Sputumdiagnostik (RR = 0,83, 95 %-Konfidenzintervall 0,75 - 0,92) [11]. Die Gesamtmortalität war nur in der Memorial-Sloan-Kettering-Studie [27] errechenbar, sie lag in der mit zusätzlicher Sputumdiagnostik untersuchten Gruppe im Vergleich zur Gruppe ohne Sputumdiagnostik bei einem RR von 1,03 (95 %-Konfidenzintervall 0,9 - 1,17).

#

Screeningergebnisse der Low-dose-Computertomographie mit und ohne Sputumzytologie

Insbesondere die ELCAP (Early Lung Cancer Action Project)-Studie von Henschke und Yankelevitz in New York [29] löste enorme Aktivität auf dem Gebiet des Screenings von Lungenkarzinomen mit der Low-dose-Computertomographie aus. In Tab. [3] sind die acht großen Studien mit computertomographischen Verfahren im Niedrigdosisbereich zusammengestellt [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]. Wie ersichtlich, unterschieden sich die Rekrutierungskriterien insbesondere bezüglich des Altersbereichs. Ausschließlich oder überwiegend wurden Raucher untersucht. Der Anteil diagnostizierter Lungenkarzinome streute zwischen 0,4 und 2,7 %.

Tab. 3 „Einarmige” Prävalenzstudien der jüngeren Zeit zum Lungenkarzinom-Screening mittels CT (modifiziert nach [13] [14]
Erstautor
Kürzel
Land
PatientenDesignScreening-Intervall
(Monate)

[Studiendauer]
Ergebnisse
n
männlich
weiblich
Alter (Jahre)ExpositionBasis-ScreeningFollow-up gesamtMortalität
RauchenAsbestNicht verkalkte HerdeLungen-CaNeue nicht verkalkte HerdeLungen-CaLungen-CaLungen-Cagesamt
CTCT
CT
Henschke
[29] [30] ELCAP
USA
n = 1000
m = 540
w = 460
≥ 60
Median 67
Raucher 100 %
≥ 10 PJ
Median 45 PJ
14 %Prospekt. Kohorte, interner Vergleich vs. Rö12 Mon. bis zu 2 ×= 1184 Screen-CT's
(bei unkl. Befund alle 3 Monate)
[1993 - 1998]
n = 233 (23,3 %)
≥ 5 mm: n = 97 (9,7 %)
detailed Ct: n = 233
n = 68 (6,8 %)
(33 im CT bestätigt)
n = 27
StI:23
StII:1
StIII:3
n = 7
StI:4
StII:1
StIII:2
n = 30
Detailed CT:
n = 28
n = 7
StI: 5
StIII:1
unklar: n = 8
kein Ca: n = 13
n = 34n = 7keine Angabekeine Angabe
Sone
[31] [32] Matsumoto Research Centre
Japan
n = 5483
m = 2971
w = 2512
40 - 74
Mittel 64
Nieraucher 54 %
(Ex)Raucher
(≥ 1 PJ)
46 %
keine AngabeProspekt. Kohorte ohne histor. Kontrolle12 Monate (bis zu 2 ×)
1. Screen: n = 4425
2. Screen: n = 3878
[1996 - 1998]
n = 676 (12,3 %)
≥3 mm: n = 170
detailed CT: n = 279 (5,1 %)
keine Angaben = 22
≥3 mm:
StI: 21
keine Angabe1. Screendetailed CT: n = 173
2. Screendetailed CT: n = 136
1. Screen n = 25
≥3 mm:
2. Screen n = 9
StI: 32
n = 56n = 40 retrospektivn = 1
1,2 - 3,7 J. follow-up
n = 2
1,2 - 3,7 J. follow-up
Diederich
[33] [34] Münster
Deutschland
n = 817
m = 588
w = 229
40 - 78
Median 53
Raucher 100 %
20 - 166 PJ
Median 45 PJ
2,4 %Prospekt. Kohorte ohne histor. Kontrolle12 Monate (bis zu 5 × = 1735 Screen-CT's)
(bei unkl. Befund alle 3 Monate)
[1995 - 1999]
n = 350 (43 %)
> 5 mm: n = 154
detailed CT: n = 350
keine Angaben = 7
(1,3 %)
StI: 6
StIV: 1
keine Angaben = 89
> 5 mm: n = 44
n = 3
St I
StIII
StIV
n = 10n = 3
24 - 36 Mon. follow-up
n = 4
24 - 36 Mon. follow-up
Nawa
[35] Hitachi Health care center
Japan
n = 7956
m = 6319
w = 1637
50 - 69Raucher oder Ex-Raucher 62,1 %keine AngabeProspekt.Kohorte ohne histor. Kontrolle12 Monate
(1 ×)
n = 5568
(bei unkl. Befund alle 3 Monate)
[1998 - 2000]
n = 2099 (26,4 %)
≥ 5 mm: n = 949 (11,9 %)
detailed CT: n = 541
keine Angaben = 36 (0,44 %)
StI: 31
StII: 4
StIII: 1
keine Angabedetailed CT: n = 148n = 4
StI:4
n = 40keine Angabekeine Angabe
Sobue
[36] ALCA
Tokio
Japan
n = 1611
m = 1415
w = 196
40 - 79Raucher oder Ex-Raucher
86 %
keine AngabeProspekt. Kohorte, interner Vergleich vs. Rö6 Mon.
(bis zu 11 × Screening
=7891 Screening CT's)
[1993 - 1998]
n = 186 (11,5 %) detailed CT: 181 ≥ 5 mm: keine Angaben = 55n = 14
St1 : 11
StII: 0
StIII:3
keine Angabedetailed CT: n = 770n = 22
StI: 18
StII: 1
StIII: 2
StIV: 1
n = 36
StI: 29
StII: 1
StIII: 5
StIV: 1
n = 3
7 J. follow-up
n = 8
7 J.  follow-up
Swensen
[37] [38] [39] Mayo Clinic
USA
n = 1520
m = 785
w = 735
50 - 85
Mittel 59
(Ex)Raucher 100 %
20 - 23 PJ
Median 45 PJ
keine AngabeProspekt. Kohorte ohne histor. Kontrolle4 Mon.
1. Screen.
n = 1464
[1999 - 2001]
n = 782 (51,4 %) plus 375 retrospektiv
≥ 4 mm: n = 475 (31,3 %)
keine Angaben = 26
St1 : 15
StII: 5
StIII: 5
StIV: 1
keine Angabe1. Screen
n = 191
≥ 4 mm: n = 121
1. Screenn = 10
StI: 10
n = 36
n = 1
1 Jahr follow-up
n = 9
1 Jahr follow-up
Pastorino
[40] Mailand
Italien
N = 1035≥ 50
Median 58
(Ex)Raucher 100 %
≥20 PJ
neinProspekt. Kohorte ohne Kontrolle12 Monate
[2001 - 2006]
n = 199 (19 %)
> 5 mm:
n = 61
n = 11
StI:6
StII:2
StII:2
StIV:1
n = 99
> 5 mm:
n = 20
n = 11
StI:11
n = 22
StI:17
StII:2
StII:2
StIV:1
n = 1
1 Jahr follow-up
n = 7
1 Jahr follow-up
Tiitola
[41] Helsinki Univers. Central Hospital
Finnland
n = 602
m = 591
w = 11
38 - 81
Mittel 63
Raucher 96,7 %
≥ 10 PJ
Mittel 24 PJ
100 %
Asbestose n = 85
bds. Pleura-plaques n = 601
Prospekt. Kohorte/Fallserie ohne histor. Kontrolle3 und 6 Mon.
[12 Monate]
n = 111 (18,4 %)
≥ 5 mm: n = 48
detailed CT: n = 65
keine Angaben = 4 (0,66 %)
StI+II: 3
StIV: 1
n = 2n = 1n = 1
StIV
n = 5n = 5
21 Mon. follow-up
n = 6
21 Mon. follow-up

Zwei Studien verglichen die Screeningergebnisse eines Low-dose-CT-Screenings mit den Befunden konventioneller Röntgenaufnahmen. Bei den computertomographisch gescreenten Personen fanden sich jeweils etwa um den Faktor 3 höhere Trefferquoten (27 vs. 7 [29], bzw. 13 vs. 5 [36]. Die in diesen neuen Studien erzielten Ergebnisse der konventionellen Röntgenuntersuchungen mit einer Lungenkarzinom-Prävalenz von 0,70 und 0,31 % liegen damit im Bereich der älteren Untersuchungen (Tab. [1]).

Der direkte Vergleich der Lungenkrebsstadien zwischen den konventionell-radiologisch und den Low-dose-computertomographisch diagnostizierten Lungenkarzinomen ist durch drei Faktoren erschwert, die in jüngerer Zeit eher zu einem up-staging geführt haben:

  • Die seit 1997 neue Stadieneinteilung hat die Zuordnung etwas geändert, aber vor allem eine feinere Einteilung vorgenommen, so dass die prognostische Einschätzung und damit das therapeutische Vorgehen verbessert werden konnte.

  • Die heutige Diagnostik insbesondere der Metastasen ist sensitiver als in früheren Jahren.

  • Die neuen CT-Screening-Studien bedienen sich im Gegensatz zu den älteren Untersuchungen meist eines chirurgischen Stagings.

Daher scheint ein solches Nebeneinanderstellen der Tumorstadien nur in denjenigen neuen Studien sinnvoll, in welchen neben dem CT-Screening auch konventionell geröntgt wurde [29] [36].

Hier ergab sich zusammengefasst folgendes Bild:

Stadium I: 33 Fälle (CT) vs. 7 Fälle (Röntgen)
Stadium II: 1 Fall (CT) vs. 1 Fall (Röntgen)
Stadium III: 6 Fälle (CT) vs. 4 Fälle (Röntgen)

Der Nutzen der Computertomographie manifestiert sich also naheliegenderweise im Stadium I. Im Vergleich von Prävalenz und Inzidenz für das Stadium I (Tab. [6]) zeigt sich immerhin in 4 Studien [35] [36] [37] [38] [39] [40] ein Anstieg der Inzidenz, in 3 dieser Studien [35] [37] [38] [39] [40] lag er sogar bei 100 %.

Vier Studien [31] [32] [33] [34] [35] [36] erlauben es, die im Low-dose-CT-Screening ermittelten Lungenkrebsprävalenzen Alters-stratifiziert zu vergleichen [13]. Es ergaben sich folgende relative Lungenkrebsrisiken:

40 - 49 Jahre (Referenzkategorie) 1,0
50 - 59 Jahre 1,9
60 - 69 Jahre 3,3
70 - 79 Jahre 5,6

Tab. 4 Geplante prospektive, kontrollierte, randomisierte Studien zum Lungenkarzinom-Screening und ihr Design
USA
(National Lung Screening Trial, NLST)
F
(Depiscan)
NL
(NELSON)
SGBDDKN
Anzahl Probanden Screeningarm 25 00010 500800010 00020 0004000500010 500
Anzahl Probanden Kontrollarm 15 00010 50016 00010 00020 0004000500010 500
Rauchgewohnheit (Packungsjahre) > 30> 15> 30> 20> 0> 40> 20> 20
Alter (Jahre) 55 - 7450 - 7550 - 7550 - 75> 6055 - 6950 - 6560 - 69
CT-Kontrollintervall (Monate) 1212122412121212
Dauer CT-Screening (Jahre) 3533556?
Dauer Follow-up (Jahre) 537555??
Beginn Rekrutierung 200320032003??gegenwärtig nicht realistisch??
#

Fortschritte und Trends der bildgebenden Diagnostik

Lungenkrebsscreening mittels Computertomographie (CT) wird ausschließlich mittels Spiral-CT (oder helikaler CT) durchgeführt. Dieses 1989 eingeführte Verfahren erlaubt die kontinuierliche Rotation der Röntgenröhre im CT um den ebenso kontinuierlich durch die Gantry des CT-Gerätes vorgeschobenen Patienten (dabei beschreibt der Röntgenstrahl auf der Oberfläche des Patienten eine Spirale). Bei dieser Untersuchungstechnik lässt sich - anders als bei der früher angewandten sequenziellen CT - der gesamte Thorax in einem Atemstillstand untersuchen, so dass kleinere fokale Läsionen der Detektion nicht mehr durch fehlende Registrierung bei unterschiedlich tiefen Atemmanövern entgehen („Missregistrierung”).

Zwischen einem weichteildichten Lungenrundherd (der typischen computertomographischen Manifestation eines kleinen Lungenkarzinoms) und dem normalen lufthaltigen Lungenparenchym besteht ein „Hochkontrast”. Deshalb wird die Sensitivität der CT durch eine erhebliche Dosisreduktion bei der Untersuchung („Niedrigdosis-CT” oder Low-dose-CT) praktisch nicht eingeschränkt, da die relativ hohe Dosis von Standarddosis-CT-Protokollen im Bereich des Thorax vor allem für die Detektion von Niedrigkontrasten in den Weichteilen von Mediastinum oder Thoraxwand erforderlich ist. Der Aspekt der möglichst geringen Strahlenexposition besitzt naturgemäß bei Screening-Untersuchungen meist gesunder Personen einen größeren Stellenwert als bei Untersuchungen symptomatischer Patienten.

Seit den 90er-Jahren stehen CT-Geräte mit mehr als einem Detektorkranz in der Gantry zur Verfügung (Mehrzeilen-CT, Multidetektor-CT, englisch: Multislice-CT, Multidetector-row-CT). Zunächst wurde die 2-Zeilen-CT, später die 4-Zeilen-CT und seit etwa 2 Jahren die 16-Zeilen-CT eingeführt. Diese Technologie erlaubt entweder eine Verkürzung der Untersuchungszeit um den Faktor der Zeilensteigerung bei gleicher Schichtdicke der Untersuchung oder eine Reduktion der Schichtdicke um den Faktor der Zeilensteigerung bei gleicher Untersuchungszeit.

Bei einem Atemstillstand von ca. 25 Sekunden lässt sich somit der Thorax eines Erwachsenen am 16-Zeilen-CT mit einer Schichtdicke von weniger als 1 mm untersuchen, was für eine präzise Detektion und Charakterisierung kleiner Lungenrundherde äußerst vorteilhaft ist.

Von den bisher publizierten Studien kam die Mehrzeilen-Technologie nur bei der Studie an der Mayo Clinic zum Einsatz [37] [38] [39].

Pastorino u. Mitarb. [40] unterzogen 1035 starke Raucher einer Kombination aus Low-Dose-Spiral-CT und selektiver Positronen-Emissionstomographie-(PET)-Untersuchung. Die Prävalenz diagnostizierter Lungenkarzinome lag bei 1,1 % und damit gleich hoch wie die Inzidenz in den zwei Folgejahren. Dabei wurde aufgrund des Algorithmus, der die PET-Diagnostik beinhaltete, die Krebsdiagnose bei der ersten Querschnittuntersuchung im Mittel nach 3,8 Monaten gestellt, bei den Wiederholungsuntersuchungen im Mittel nach 2,1 Monaten. Dies ist schneller als in vergleichbaren Studien ohne Einsatz der PET. Bemerkenswerterweise waren sechs der elf „inzidenten” Krebse bereits bei der vorangegangenen Untersuchung sichtbar, konnten jedoch aufgrund deren Größenwachstums erst bei der Folgeuntersuchung diagnostisch eingeordnet werden. Zwischen den Screeninguntersuchungen traten keine „Intervallkarzinome” auf.

Welche Ergebnisse kann nun die Low-dose-CT unter Einsatz spezifischer diagnostischer Algorithmen derzeit erzielen?

  • Das Vorgehen führt zur Diagnose einer großen Zahl kleiner, asymptomatischer nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome in frühen, resektablen Stadien.

  • Die Prävalenz des Stadiums 1 liegt bei 54 - 95 %.

  • Die Inzidenz des Stadiums 1 liegt bei 71 - 100 %.

  • Der Anteil „unnötiger” invasiver Maßnahmen wegen benigner Läsionen liegt zwischen 9 und 60 %, im Mittel bei 34 % (siehe Tab. [6]).

Es wurden international verschiedene Pläne für randomisierte kontrollierte Studien aufgelegt. Definitiv begonnen haben die Studien in den USA (National Lung Screening Trial, NLST), Frankreich (DEPISCAN) und in den Niederlanden (NELSON). Diese Studien umfassen zusammen etwa 100 000 starke Raucher (je etwa hälftig im Screening- und im Kontroll-Arm). Die Finanzierung der anderen Studien ist noch nicht gesichert, so dass deren Beginn momentan nicht realistisch erscheint. Der Follow-up wird jeweils bei 3, meist 5, bis zu 7 Jahren liegen. Es gibt Pläne, die Daten dieser Studien zu poolen, so dass die Ergebnisse je nach erreichbarer Mortalitätsreduktion evtl. schon sogar vor dem Jahr 2010 zu erwarten sind (Tab. [4], aktualisiert nach [16].

Tab. 5 Vorgehen bei unklaren nicht-verkalkten Herden entsprechend dem ELCAP (Early Lung Cancer Action Project)-Schema [15]
Herdgröße in mmWahrscheinlichkeit eines KrebsesManagement
<5 1HRCT nach 3 und/oder 6, 12, 24 Monaten
Biopsie/Resektion bei Herden zunehmender Größe erwägen
5 - 10 25 - 30HRCT nach 3, 6, 12, 24 Monaten
Biopsie/Resektion bei Herden zunehmender Größe erwägen
> 10 30 - 80Biopsie bei allen Herden erwägen

Alle diese Studien wollen sich des ELCAP-Algorithmus für die diagnostische Abklärung bedienen (Tab. [5]).

Die verschiedenen Machbarkeitsstudien zum Lungenkarzinomscreening mit Low-dose-CT haben vermehrt Informationen zur Morphologie kleiner nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome erbracht: So stellen sich diese meist nicht als scharf begrenzte sphärische Läsionen, sondern vielmehr als häufig unscharf begrenzte, teilweise lobulierte oder auch länglich oder bizarr geformte weichteildichte Läsionen dar. Die Dichte ist meist solide weichteildicht, teils aber zumindest partiell milchglasartig („part-solid nodules”). Bei teils milchglasartigen Läsionen ist der Anteil maligner Herde deutlich höher als bei den komplett soliden Läsionen. Wenn sich durch die Verlaufskontrolle ein Wachstum nachweisen lässt, ist dieses typischerweise in der Größenordnung einer Tumorvolumenverdopplung zwischen 20 und 400 Tagen. Das Wachstum erfolgt dabei häufig exzentrisch. Wachstum, insbesondere mit den genannten Volumenverdopplungszeiten, bedeutet bei einem weichteildichten Rundherd in der Regel Malignität, so dass meist die histologische Klärung erforderlich ist. Langsam wachsende benigne intrapulmonale Lymphknoten oder Hamartome sind selten. Dabei ist der Anteil maligner Herde bei im Intervall zwischen zwei Screening-Untersuchungen neu aufgetretenen Herden so niedrig, dass ggf. weiterführende nicht-invasive Maßnahmen erwogen werden sollten.

Tab. 6 CT-Studien: Berechnung falsch positiver Befunde im Vergleich low-dose-CT und weiterführender Diagnostik in Anlehnung an ELCAP-Schema
Erstautor
Kürzel
Land
Basis ScreeningFollow upfalsch-pos. Befunde nach low dose CTfalsch-pos. Befunde nach HR CTfalsch-negative Befunde (Intervall Ca) (falsche Einstufung)Prävalenz
Stadium I
Inzidenz
Stadium I
nHR-CT nach pos. low- dose-CT
Biopsie nach pos. HR-CTCa bestätigtnHR-CT nach pos. low-dose-CTBiopsie nach pos. HR-CTCa bestätigt
Henschke
[29] [30] ELCAP
USA
n = 1000n = 233n = 30
(1 verweigert)
n = 27
(StI: 23)
n = 1184n = 30n = 8n = 7
(StI: 5)
n = 256 (97 %)n = 3 (9 %)85,2 %71,4 %
Sone
[31] [32] Matsumoto Research Centre
Japan
n = 5483n = 279n = 40n = 22
(StI: 21)
n = 8303n = 309n = 43n = 34
(StI: 32)
n = 532 (90 %)n = 27 (33 %)n = 2095,5 %94,1 %
Diederich
[33] [34] Münster
Deutschland
n = 817n = 378n = 8
(3 verweigert)
n = 7
(StI: 6)
n = 1735n = 89n = 5
(3 verweigert)
n = 3
(StI: 1)
n = 457 (97 %)n = 3 (12 %)n = 585,7 %33,3 % ?
Nawa
[35] Hitachi Health care center
Japan
n = 7956n = 541n = 64n = 36
(StI: 31)
n = 5568n = 148n = 6n = 4
(StI: 4)
n = 649 (94 %)n = 30 (43 %)86,1 %100 %
Sobue
[36] ALCA
Tokio
Japan
n = 1611n = 186
(5 verweigert)
n = 23
(1 verweigert)
n = 14
(StI: 11)
n = 7891n = 721
(3 verweigert)
n = 49 n = 22
(StI: 18)
n = 863 (96 %)n = 35 (49 %)78,6 %81,8 %
Swensen
[37] [38] [39] Mayo Clinic
USA
n = 1520n = 475keine
Angabe
n = 26
(StI: 15)
n = 1464n = 264n = 55
(basis+
follow-up)
n = 10
(StI: 10)
n = 703 (95 %)n = 19 (35 %)n = 257,7 %100 %
Pastorino
[40] Mailand
Italien
n = 1035n = 61n = 16n = 11
(StI: 6)
n = 996n = 34n = 12n = 11
(StI: 11)
n = 73
(77 %)
n = 6 (21 %)n = 054,5 %100 %
Tiitola
[41] Helsinki Univers. Central Hospital
Finnland
n = 602
n = 111n = 15
(+ 15 Bronchoskopie mit BAL)
n = 6kein follow-up durchgeführtn = 105 (95 %)n = 9 (60 %)n = 1
#

Fortschritte und Trends der Sputumdiagnostik

Die vorstehend zitierten großen Screeningstudien des National Cancer Institute in den USA hatten ergeben, dass mittels Sputumdiagnostik etwa ein Viertel aller Lungenkarzinomfälle erkennbar waren. Die Sputumdiagnostik war dabei das einzige positive Diagnoseverfahren bei 15 % der Fälle. Die konventionelle Sputum-zytologische Diagnostik ist günstiger bei Plattenepithelkarzinomen, zentralen Raumforderungen, bei Lokalisation der Raumforderung in den Unterlappen und bei Läsionen über 2 cm [42].

Bei den Patienten mit auffälligen Sputumuntersuchungen entwickeln ungefähr 11 % derer mit mäßiger und 19 - 46 % derer mit schwerer Dysplasie und vermutlich noch mehr Patienten mit einem Carcinoma in situ ein Lungenkarzinom [43]. In einer neueren Studie mit bronchoskopischer Autofluoreszenz-Diagnostik zeigte sich eine Progression des Carcinoma in situ in 56 % der Fälle [44].

Weitere Verbesserungen der Sputumdiagnostik konnten mit Verwendung immunologischer Färbetechniken, computer-unterstützter zytometrischer Bildanalyse [45] und molekularbiologischen Methoden (u. a. PCR) erzielt werden [46] [47].

Ein Immunostaining auf Überexpression des nuklearen Ribonukleoproteins hnRNP A2/B1 im Archivmaterial von Sputumproben von Patienten mit Lungenkarzinom konnte bereits ca. 2 Jahre vor Entdeckung des Lungenkarzinoms mit einer Sensitivität von 91 % und einer Spezifität von 88 % auf diese Veränderungen hinweisen [48]. Diese Bedeutung des hnRNP A2/B1 zur Früherkennung konnte in zwei weiteren Studien bestätigt werden: einmal an 6000 chinesischen Zinn-Bergarbeitern und schweren Rauchern [49], und weiterhin in einer Studie der Lung Cancer Early Detection Working Group [50].

Die molekulare Analyse des Sputums auf Tumormarker (z. B. p16ink4a Promotor-Hypermethylation und p53-Mutationen) bietet interessante Ansatzpunkte, da bestimmte Marker bei Rauchern vor jeglichem Hinweis auf eine Neoplasie auftreten können [51]. Beispielsweise konnte mittels PCR auf Mutationen von k-Ras oder p53 in Archivmaterial in 8 von 10 Patienten dieselbe Mutation wie im Tumor auch im Sputum teilweise mehr als 1 Jahr vor der klinischen Entdeckung gefunden werden [52]. Weitere untersuchte Veränderungen betreffen eine Methylierung des p16-Gens, Mikrosatelliten-Instabilität [53] und eine Hypermethylierung des p16INK4a-Promotors [54]. Ein Nachweis einer aberrierenden Promotor-Methylierung verschiedener Gene wie des retinoic acid receptor-β-Gens [55] oder des DNA-Reparatur-Gens O6-Methylguanin-Methyltransferase erlaubt vielfach die Entdeckung eines Lungenkarzinoms mehrere Monate vor den klinischen Möglichkeiten [56].

Zur Beurteilung größerer Zahlen von Sputa sind automatisierte sputumzytometrische Verfahren in Erprobung, deren vorläufige Ergebnisse durchaus ermutigen. Interessant sind neben der direkten Analyse der (prä-)malignen Zellen auch Malignitäts-assoziierte Veränderungen (MACs), d. h. nicht-genetische Veränderungen in normalen Zellen, die durch die Anwesenheit von malignen Zellen in der Nachbarschaft induziert werden. In einer retrospektiven Analyse des Materials der Mayo Clinic Early Lung Cancer Study konnten diese Malignitäts-assoziierten Veränderungen mehr als ein Jahr vor jeglichem anderen Hinweis auf ein Lungenkarzinom gefunden werden [57]. Mit weiteren Verbesserungen hat die Methodik jetzt eine Sensitivität von 45 % bei einer Spezifität von 90 % für Lungenkarzinome im Stadium 0 und 1. Adenokarzinome werden mit einer Sensitivität von 85 % und einer Spezifität von 90 % entdeckt [58] [59].

Es gibt deshalb Überlegungen, die Sputumuntersuchung mittels automatisierter Sputumzytometrie wieder an den Anfang der Screening-Untersuchungen zu stellen. Eine Untersuchung an 561 Probanden zeigte kürzlich, dass von 14 Tumoren 13 durch die Sputumuntersuchung entdeckte wurde, einer durch die Computertomographie. Von den entdeckten Tumoren waren vier endobronchial und konnten durch die Computertomographie nicht entdeckt werden [60].

Momentan noch eher explorativen Charakter haben auch Studien, in denen das Exhalat auf volatile organische Substanzen untersucht wird, die bei Patienten mit Lungenkarzinom vermehrt auftreten.

Die Zahl der zur Zeit vor allem im Sputum untersuchten molekularen, genetischen und biologischen Marker ist groß, Fortschritte für die Anwendung im Alltag sind noch nicht abzusehen [61] [62]. Alle vorstehend angeführten Techniken mit Ausnahme der konventionellen Sputumzytologie können noch nicht als Standardverfahren angesehen werden und sind Studien vorbehalten.

#

Fortschritte und Trends der bronchoskopischen Diagnostik

Bei klinischem Verdacht oder bei verdächtigen Befunden in den nicht-invasiven Methoden erfolgt eine Bronchoskopie. Die klassische Weißlichtbronchoskopie erkennt zwar gut manifeste endobronchiale Tumoren, übersieht jedoch sehr häufig Veränderungen im Schleimhautniveau (Dysplasie, Carcinoma in situ, frühes endobronchiales Karzinom). Die Sensitivität der Weißlichtbronchoskopie ist somit für das „Frühkarzinom” nicht ausreichend, da sie die frühen Veränderungen in bis zu 70 % übersieht [63].

Die Entdeckung präneoplastischer Läsionen kann durch die zusätzliche Autofluoreszenzbronchoskopie fast um den Faktor 2 verbessert werden [47] [58]. Ähnliches gilt für die pharmakologisch induzierte Fluoreszenz [64]. Deshalb bietet sich bei Malignitätsverdacht und unter Weißlicht nicht sichtbarem Tumor die Fluoreszenzbronchoskopie zur Suche früher Veränderungen an, wenngleich sie noch nicht als Standardverfahren etabliert ist.

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Fortschritte und Trends der Tumormarker-Diagnostik

Schneider u. Mitarb. [65] unterzogen ein Panel von Tumormarkern des Lungenkarzinoms (CRP, SCC, CEA, NSE, CAFRA 21 - 1, M2-PK) bei 647 Patienten, von denen 200 an einem Lungenkarzinom erkrankt waren, einer Fuzzy-Logik-Analyse. Die Sensitivitäten der genannten Tumormarker liegen für die Tumorstadien 1 und 2 zwischen 20 und 30 %, maximal bei 67 %. Mit Einsatz der Fuzzy-Logik-Analyse stieg die Sensitivität (bei einer zugrunde gelegten Spezifität von 95 %) auf 75 %. Der positive prädiktive Wert lag damit bei 87 %, der negative prädiktive Wert bei 89 %. Geht man unter analogen Randbedingungen von einem realistischen Screening-Kollektiv aus, in welchem die Punktprävalenz eines Lungenkarzinoms realistischerweise nicht mehr 2 % beträgt, so liegt bei einer wiederum zugrundegelegten Sensitivität von 75 % und einer Spezifität von 95 % der positive prädiktive Wert nur noch bei 23 %, der negative prädiktive Wert bei 99 %. Da ein positiver prädiktiver Wert von 23 % für ein großangelegtes Screening viel zu häufig (nämlich in 77 % der „verdächtigen” Fälle) einen später unbegründeten Tumorverdacht auslösen würde, ist das Verfahren - für sich allein genommen - zum Screening großer Kollektive ungeeignet. Es dürfte seinen Stellenwert in Kombination mit anderen Screeningverfahren unter Beweis stellen.

#

Berufliche und andere Risikogruppen

Gerade beim Bronchialkarzinom sind exogene Risikofaktoren und individuell prädisponierende Einflüsse seit vielen Jahren gut bekannt (u. a. [66]). Diese Tatsache erleichtert die Eingrenzung von Hochrisikokollektiven. Durch die multiplikativen bzw. überadditiven Effekte des Rauchens mit Asbest- bzw. Quarzbelastungen wie auch mit anderen beruflichen inhalativen Karzinogenen sollte die bei einem erfolgreichen Screening einer Hochrisikogruppe zu erkennende Tumorhäufigkeit bei durchaus 2 - 3 % liegen. Gleichwohl existieren keine epidemiologisch aussagefähigen Studienergebnisse zum Lungenkarzinomscreening mit modernen bildgebenden Verfahren bei Patienten mit Pneumokoniosen. Der Nutzen des bisherigen konventionell-radiologischen Screenings bei arbeitsmedizinischen Vorsorgeuntersuchungen, wie sie hierzulande in großem Stil durchgeführt werden, ist auf der Populationsebene mit der Zielgröße „Mortalität” bislang epidemiologisch noch nicht belegt [67].

Wenn - wie koreanische Daten zeigen (vergleichbare deutsche liegen nicht vor) - bei Personen ohne Pneumokoniose etwa 5 % aller nicht-verkalkten Herde maligne und 95 % benigne sind [68], so wird bei pneumokoniotischen Lungen mit einer um Zehnerpotenzen höheren Zahl nicht-verkalkter Herde kaum das erste (Querschnitt-)Screening, sondern vor allem das Follow-up-Screening, evtl. mit PET-Unterstützung, zu Erfolgen führen können. Eine entsprechende interdisziplinäre Studie mit wenigen Zentren wird derzeit konzipiert.

#

Bewertung und Ausblick

Zwei Auffassungen stehen einander gegenüber: Auf der einen Seite stehen die beeindruckenden Screeningergebnisse der „einarmigen” Screening-Studien mittels Low-dose-Computertomographie, die den Kliniker aufgrund des hohen Anteils von Stadium-I-Tumoren, die neuerdings im Screening entdeckt werden können, außerordentlich erfreuen. Auf der anderen Seite stehen die epidemiologisch fundierten Kritiken, die die vielfältigen Möglichkeiten des Bias bei einarmigen Studien dieser Art ins Feld führen. Solche Argumente werden von den Anhängern der „einarmig” vorwärts gerichteten Screening-Strategie als nihilistisch bezeichnet [69].

So erfreulich es ist, einen hohen Anteil von asymptomatischen Stadium I-Tumoren zu diagnostizieren, so problematisch ist das Lungenkarzinom-Screening bei großem Einsatz. Die Ergebnisse der begonnenen kontrollierten Studien werden erst etwa zum Ende dieses Jahrzehnts zeigen, ob ein Lungenkarzinom-Screening unter Einsatz der neuen Techniken wissenschaftlich zu befürworten ist.

Hieraus resultiert ein tiefgreifendes ethisches Dilemma: Einerseits wollen wir unseren Patienten auf keinen Fall die Fortschritte der modernen (überwiegend bildgebenden) Diagnostik von frühen Lungenkarzinom-Erkrankungen vorenthalten. Andererseits wollen wir nicht unkritisch ein letztlich unvalidiertes Screening-Verfahren empfehlen, welches durch eine Vielzahl falsch-positiver Verdachtsbefunde zahlreiche diagnostische Maßnahmen nach sich zieht, die ihrerseits Komplikationsmöglichkeiten und eine messbare Mortalitätsrate implizieren. Allerdings besteht ein Risiko unnötig zahlreicher invasiver Maßnahmen mit entsprechender Morbidität und Mortalität nur, wenn die in den Machbarkeitsstudien eingesetzten diagnostischen Algorithmen nicht eingehalten würden. Bei Verwendung dieser Algorithmen lag die Quote invasiver Maßnahmen (Bronchoskopie, Videoassistierte Thorakoskopie, Thorakotomie, perkutane Biopsie), die benigne Läsionen ergaben, im Mittel bei 34 %, wobei zu vermerken ist, dass in den Studien die Kriterien zur Indikationsstellung für invasive Maßnahmen nicht beschrieben und oft auch die Zahlen der entsprechenden Eingriffe nicht explizit dargestellt wurden. Dies könnten Erklärungen für die große Varianz der falsch positiven Ergebnisse sein. Grundsätzlich liegen jedoch die Zahlen niedriger als beispielsweise in Screening-Programmen für das Mammakarzinom. Reale Risiken bestehen eher in der Verunsicherung von Probanden, Kosten und unangemessener Strahlenexposition.

Wenngleich also übergeordnete Fachgesellschaften derzeit noch kein systematisches Screening des Lungenkarzinoms in großem Maßstab empfehlen, sondern auf Studien verweisen, wird bereits vielerorts auch außerhalb von Studien in größerem Umfang mit Hilfe von den modernen bildgebenden Verfahren in Kombination mit der Sputumdiagnostik gescreent. Das Dilemma zwischen derzeitigen offiziellen Empfehlungen und dem Drang, eine frühzeitige und damit noch kurative anzugehende Diagnose zu ermöglichen, wird sowohl in der von Humphrey u. Mitarb. [7] zusammengestellten, mit der unsrigen vergleichbaren Übersichtsarbeit als auch in dem wissenschaftlichen Disput zwischen Patz u. Mitarb. [70] [71] und Miettinen u. Mitarb. [69] [72] deutlich. Während erstere eine fehlende Verringerung der Mortalitätsrate und damit eine Überdiagnose in Form von die Prognose nicht beeinflussenden Tumorformen bzw. eine hohe Prävalenz von Tumoren in fortgeschrittenen Stadien betonen, sehen letztere die, möglicherweise durch nicht verlässlich dokumentierte Todesursachen, unveränderte Mortalitätsrate als nicht relevant für die Beurteilung der Bedeutung von Lungenkarzinom-Screening an. Vielmehr sollte die Chance zur Diagnose von noch asymptomatischen Lungentumoren mit kurativer Operationsmöglichkeit im Vordergrund stehen. Die Mortalitätsraten basieren jedoch auf älteren kontrollierten Screening-Untersuchungen mit konventionellem Röntgen, während die neueren CT-Studien aufgrund kurzer Studienzeiten und geringer Fallzahlen für Karzinome diesbezüglich keine Aussagen zulassen. Zusätzlich ist leider nur in wenigen der einarmigen Studien eine Angabe der im Intervall symptomatisch gewordenen Fälle dokumentiert. Somit bedarf es weiterer langfristiger kontrollierter CT-Screening Studien, die Berechnungen einer Sterblichkeitsrate und einer Prävalenz- und Inzidenzrate in Abhängigkeit vom Tumorstadium ermöglichen. Parallel muss das Management-Programm für ein weiteres Vorgehen bei Diagnostik von Rundherden optimiert werden und damit eine Senkung der „falsch positiven Interventionen” in Aussicht gestellt werden.

Wichtig ist der interdisziplinäre Ansatz mit Pneumologie, Radiologie, und - zur Eingrenzung von Hochrisikokollektiven - Arbeitsmedizin. In ein solches Konzept sind stets Raucherberatung/Tabakentwöhnung sowie das Screening nach obstruktiven Atemwegserkrankungen einzubetten.

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Literatur

Prof. Dr. med. Dennis Nowak

Institut und Poliklinik für Arbeits- und Umweltmedizin der Universität München

Ziemssenstr. 1

80336 München ·

Email: dennis.nowak@med.uni-muenchen.de

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Literatur

Prof. Dr. med. Dennis Nowak

Institut und Poliklinik für Arbeits- und Umweltmedizin der Universität München

Ziemssenstr. 1

80336 München ·

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Abb. 1 (nach [9]): Die Abb. zeigt schematisch den biologischen Ablauf einer Krebskrankheit, das begrenzte Zeitfenster eines asymptomatischen Stadiums, in dem noch keine Beschwerden auftreten, aber der Früherkennungstest bereits den Tumor detektiert, sowie die Varianten „effektives” und „ineffektives” Screening, in denen in beiden Fällen die klinisch beobachtete Überlebenszeit verlängert ist. Der Patient hat nur vom effektiven Screening einen Vorteil. Ineffektives Screening ist zu vermeiden, weil (1.) der Screeningteilnehmer früher zum Kranken erklärt wird und durch die uneffektive Therapie vielleicht sogar Schaden nehmen kann, und (2.) den Kosten kein Nutzen gegenüber steht.

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Abb. 2 (nach [10]): „Lead time bias”: Vorverlagerung des Diagnosezeitpunkts, welche eine verlängerte Überlebenszeit nach Diagnosestellung zur Folge hat, ohne jedoch für den Patienten von Nutzen zu sein, da der Zeitpunkt des Todes infolge der Krebserkrankung nicht hinausgeschoben wird.

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Abb. 3 (nach [10]): „Length time bias”: Im Screening werden mit größerer Wahrscheinlichkeit langsamer wachsende Tumoren in einem frühen Stadium gefunden, wohingegen dem Screening die rascher wachsenden, aggressiven Tumoren mit größerer Wahrscheinlichkeit entgehen. Der höhere Anteil langsamer wachsender Tumoren in der gescreenten Gruppe wird dazu führen, dass in dieser Gruppe im Vergleich zu einer Kontrollgruppe die Überlebensrate besser zu sein scheint.

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Abb. 4 (nach [10]): „Overdiagnosis bias”: Die Erkennung auch sehr langsam wachsender Tumoren in der gescreenten Probandengruppe führt zu einer Zunahme der diagnostizierten Lungenkarzinomfälle und auch der Überlebenszeit, wobei in der nicht-gescreenten Gruppe Probanden mit vergleichsweise langsam wachsenden Tumoren an anderen, natürlichen Todesursachen sterben, wenn deren Tumoren die Überlebenszeit nicht beeinträchtigen.