Einleitung
Einleitung
Seit einigen Jahren sind fixe Kombinationspräparate auf dem Markt, die sowohl ein
inhalatives Kortikosteroid als auch ein langwirksames β2 -Sympathomimetikum enthalten. Die Behandlung mit einem Kombinationspräparat ist für
den Patienten einfacher als die Inhalation der jeweiligen Einzelsubstanzen aus separaten
Applikationssystemen. Werden Fluticason und Salmeterol aus einem einzigen Diskus®
kombiniert verabreicht, kann damit die Dosierung der inhalativen Steroide niedriger
gehalten werden als ohne Salmeterol [1 ]
[2 ].
Mit der vorliegenden Studie sollte geprüft werden, ob eine einfach anzuwendende Therapie,
nämlich die zweimal tägliche Inhalation einer fixen Kombination aus 50 µg Salmeterol
und 500 µg Fluticason (SFC), genauso gut wirksam ist wie die bisherige Standardtherapie,
die aus einem hochdosierten inhalativen Steroid und mindestens einem weiteren Asthmamedikament
bestehen musste. Nach den Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga soll nach Erreichen
der stabilen Phase der Minimalbedarf der Medikation ermittelt werden, indem die Kortikoiddosis
um 50 % reduziert wird. Im zweiten Teil der klinischen Prüfung wurde daher der Effekt
einer Halbierung der Kortikoiddosis untersucht. Die Hypothese war, dass eine Umstellung
auf den Salmeterol/Fluticason 50/250 µg Diskus® keine schlechtere Asthmakontrolle
zur Folge hat. Außerdem wurde die Verträglichkeit der verabreichten Medikamente miteinander
verglichen.
Patienten und Methoden
Patienten und Methoden
Studiendesign, -Medikation und -Ablauf
Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische Parallelgruppenstudie
mit einer 2-wöchigen Vorphase und zwei jeweils 8-wöchigen Therapiephasen. In Behandlungsphase
I inhalierten die Patienten entweder zweimal täglich mit einer fixen Kombination aus
50 µg Salmeterol und 500 µg Fluticason (Viani® forte), oder sie führten ihre bisherige
inhalative Kortikoid-Medikation in einer Tagesdosis von 2 000 µg BDP-Äquivalent fort,
wobei sie zusätzlich entweder ein langwirksames β2 -Sympathomimetikum (LABA) und/oder Theophyllin und/oder Montelukast anwendeten. Die
SFC-Gruppe durfte keine zusätzlichen Asthmamedikamente verwenden. Zu Beginn von Behandlungsphase
II wurde die Dosis des inhalativen Steroids jeweils halbiert, sofern die Behandlung
in den ersten acht Wochen erfolgreich gewesen war (zur Definition siehe Einschlusskriterien).
Die Randomisierung für Behandlungsphase I erfolgte beim zweiten Studienbesuch, sofern
der Patient in der Vorphase die entsprechenden Einschlusskriterien erfüllt hatte.
Dabei wurden die Patienten nach einer vorher generierten Zufallsreihenfolge im Verhältnis
2 zu1 (SGC zu Standardtherapie) einer der beiden Behandlungsgruppen zugeordnet. Nach
achtwöchiger Therapie in Phase I wurde der Erfolg dieser Behandlung überprüft. War
die Asthmakontrolle gut (s. u.), wurde der Patient in Phase II der Studie aufgenommen,
die ebenfalls 8 Wochen dauerte.
Folgende Kriterien galten als „nicht ausreichende” Asthmakontrolle: an 3 Tagen hintereinander
wurde ein morgendlicher Peak flow gemessen, der kleiner als 80 % des Durchschnittswertes
der letzten 7 Tage der Vorphase war, und es wurden mindestens 3 Hübe Salbutamol zusätzlich
benötigt. Im Falle einer solchen Verschlechterung wurde die Dosis des inhalativen
Steroids entweder verdoppelt, oder der Prüfarzt entschied sich für eine andere Behandlung,
wobei der Patient aus der Studie ausschied.
Einschlusskriterien
Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten erwachsene Patienten ein
mittelschweres bis schweres Asthma bronchiale haben [3 ] mit einer FEV1 zwischen 40 und 80 % der Norm und einer mindestens 12-%igen FEV1 -Reversibilität nach Inhalation von Salbutamol. Erforderlich war eine Therapie mit
inhalativen Steroiden in den vorausgegangenen 4 Wochen in folgenden Tagesdosierungen:
BDP 1 000 - 2 000 µg, Budesonid 800 - 1 600 µg, Flunisolid 1000 - 2 000 µg oder Fluticason
500 - 1 000 µg. Außerdem mussten die Patienten zusätzlich mit einem langwirksamen
inhalativen ß2 -Sympathomimetikum behandelt worden sein. Weitere Therapiemöglichkeiten waren Theophyllin
und/oder ein oraler Leukotrien-Antagonist. Ausschlusskriterien waren starkes Rauchen
(mehr als 20 Zigaretten pro Tag), Behandlung mit oralen oder parenteralen Steroiden,
Infekt der Luftwege mit Beeinflussung des Asthmas, Krankenhausaufenthalt wegen Atemwegserkrankung,
zusätzlich bestehende andere chronische Lungenerkrankung, schwere allgemeine Begleiterkrankungen,
Unverträglichkeit oder Allergie gegen die Studienmedikation, und bei Frauen Schwangerschaft,
Stillzeit oder inadäquate Kontrazeption.
Während der Vorphase der Studie führten die Patienten ein Asthmatagebuch. Um für die
Behandlungsphase I randomisiert werden zu können, musste die Asthmakontrolle in den
letzten sieben Tagen der Vorphase „gut” gewesen sein, was folgendermaßen definiert
wurde: der Summen-Asthmascore für Tag und Nacht sollte maximal 14 betragen haben,
und es durften weder Exazerbationen aufgetreten noch Notfallbesuche nötig gewesen
sein. Diese Kriterien galten auch am Ende von Therapiephase I für die Definition der
„guten” Asthmakontrolle bei Aufnahme in Studienphase II.
Ziele der klinischen Prüfung
In Behandlungsphase I sollte geprüft werden, ob Patienten mit mittelschwerem bis schwerem
Asthma, die mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide und mit zusätzlicher Dauertherapie
vorbehandelt waren, auf den Salmeterol/Fluticason Kombinationsdiskus (50/500 µg) umgestellt
werden können, ohne dass sich die Asthma-Kontrolle verschlechtert (und obwohl andere
Asthmamedikamente abgesetzt wurden). Bei stabilen Patienten sollte in Behandlungsphase
II untersucht werden, ob die Asthmakontrolle trotz einer Reduktion der Steroiddosis
auf die Hälfte zufriedenstellend blieb. Hauptzielkriterium war die gute Asthmakontrolle,
wie sie oben unter „Einschlusskriterien” beschrieben wurde. Außerdem sollte die Verträglichkeit
der beiden Behandlungen miteinander verglichen werden.
Asthma-Tagebuch und Peak-flow-Messungen
Die Asthmasymptomatik wurde von den Patienten getrennt für die Nacht und für den Tag
mit Hilfe eines Symptomscores dokumentiert. Die Scores für Nacht und Tag wurden auf
einer Skala von 0 (keinerlei Asthmabeschwerden) bis 4 (Schlaflosigkeit bzw. beeinträchtigte
Aktivität) dokumentiert. Der exspiratorische Spitzenfluss (Peak Flow) wurde täglich
von den Patienten mit Hilfe eines Mini-Wright-Peak-flow-Meters gemessen. Jeweils vor
Inhalation der Studienmedikation sollten morgens und abends nacheinander drei Peak-flow-Manöver
durchgeführt werden. Der beste Wert wurde in das Asthma-Tagebuch eingetragen.
Lungenfunktionsdiagnostik: Fluss-Volumen-Kurven
Die Lungenfunktionsmessungen in der Arztpraxis sollten jeweils möglichst zur gleichen
Tageszeit durchgeführt werden, wobei die Patienten morgens kein LABA und in den 4
Stunden vor der Messung keine kurzwirksamen ß2 -Sympathomimetika inhalieren sollten. Fluss-Volumen-Kurven wurden mit geeigneten Geräten
gemessen und die jeweils beste von drei Exspirationskurven ausgewertet. Folgende Parameter
wurden dokumentiert: forcierte Vitalkapazität, FVC (l), Einsekundenkapazität, FEV1 (l) und exspiratorischer Spitzenfluss (PEFR, l/Min. bzw. l/sec). Zum Vergleich mit
Normwerten wurden die EGKS-Kriterien herangezogen [4 ].
Fallzahlschätzung und Statistik
Die Fallzahlschätzung unter der Annahme einer 95 %igen Asthmakontrolle am Ende der
Behandlungsphase I unter Standardtherapie ergab eine gewünschte Zahl von 207 randomisierten
Patienten. Das primäre Auswertungskollektiv war das Per-Protocol-Kollektiv (PP), das
Patienten mit schwerwiegenden Protokollverstößen ausschloss. Begleitend zur Analyse
des Hauptzielkriteriums wurden Veränderungen der Lungenfunktion, des Symptomscores
und der Bedarfsmedikation beschrieben. Die dargestellten Ergebnisse sind Mittelwerte
und Standardabweichungen des PP-Kollektivs unter Anwendung der „last observation carried
forward”-Methode für den Fall, dass für einen individuellen Patienten an einem bestimmten
Messzeitpunkt Daten fehlten.
Ergebnisse
Ergebnisse
Patientendisposition und Ausgangsbefunde
Die Studie wurde an 53 pneumologischen Fachpraxen durchgeführt. Von den 266 gescreenten
Patienten wurden 231 in Behandlungsphase I behandelt (Abb. [1 ]). Gemäß der 2 zu 1 Randomisierung gehörten 142 Patienten zur SFC- und 89 Patienten
zur Standardtherapie-Gruppe.
Abb. 1 Patientendisposition. Die gescreenten Patienten mussten in der Vorphase ein gut kontrolliertes,
stabiles Asthma bronchiale gehabt haben, um für die Behandlung randomisiert werden
zu können. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2 : 1, d. h. zwei von drei Patienten
erhielten die Salmeterol-Fluticason-Kombination. Die durch Schrägstrich separierten
Patientenzahlen in den einzelnen Boxen beziehen sich im linken Teil auf die Zahl aller
auswertbaren Patienten bzw. rechts auf die Patienten im Per-Protocol-Kollektiv, bei
denen keine schwerwiegenden Protokollverletzungen aufgetreten waren.
Nach 8-wöchiger Behandlung hatten die meisten Patienten eine gute Asthmakontrolle
erreicht und konnten in die zweite Behandlungsphase aufgenommen werden. Schließlich
beendeten 120 SFC-Patienten und 71 Patienten in der Standardtherapie die Studie zum
vorgesehenen Zeitpunkt. Zu Beginn der Behandlung hatten die beiden Behandlungsgruppen
vergleichbare Ausgangswerte für die Ausprägung der Symptome und der Lungenfunktionswerte
(Tab. [1 ]). Gemäß der Einschlusskriterien waren Symptome nur gering ausgeprägt mit durchschnittlichen
Scores am Tag von 0,47 (von maximal 4 Punkten) in beiden Behandlungsgruppen und nächtlichen
Werten von 0,24 unter SFC und 0,21 unter Standardtherapie.
Tab. 1 Demografische Daten, Lungenfunktionsergebnisse und Angaben aus den Patienten-Tagebüchern
bei Randomisierung (Per-Protocol-Kollektiv, Mittelwerte ± Standardabweichungen)
Salmeterol-Fluticason-Kombination (n = 105)
Standardtherapie (n = 45)
Alter (Jahre)#
54,5 ± 13,1
51,7 ± 14,6
% weiblich
51,4
60,0
FVC (L) (% des Solls)
2,92 ± 0,97 80,17 ± 18,88
2,95 ± 1,12 80,81 ± 21,69
FEV1 (L) (% des Solls)
2,08 ± 0,75 69,45 ± 16,23
2,20 ± 0,87 73,82 ± 17,59
Peak expiratory flow rate, Spirometer (PEFR) (L/sec) (% des Solls)
5,10 ± 1,90 68,45 ± 20,91
4,95 ± 1,98 67,13 ± 21,19
Mittlerer Morgen-Peak flow (l/min) (% des Solls)
311,8 ± 90,1 70,9 ± 18,0
306,2 ± 104,5 70,2 ± 19,5
Mittlerer Abend-Peak flow (l/min)
330,3 ± 91,1
316,4 ± 108,7
Symptomscores tagsüber nachts
0,47 ± 0,51 0,24 ± 0,35
0,47 ± 0,45 0,21 ± 0,35
Salbutamol Hübe tagsüber nachts
0,47 ± 0,65 0,18 ± 0,30
0,40 ± 0,53 0,17 ± 0,37
Dauermedikation in der Standard-Therapie-Gruppe
Patienten der SFC-Gruppe inhalierten die Salmeterol-Fluticason-Kombination, ohne dass
zusätzliche Medikamente zur Dauertherapie des Asthma bronchiale verabreicht wurden.
In der Standardtherapie-Gruppe inhalierten alle Patienten mit einem ICS und wendeten
mindestens ein zusätzliches Asthmamedikament an: 26 Patienten des Per-Protocol-Kollektivs
inhalierten mit Fluticason, 16 Patienten mit Budesonid und 3 Patienten wendeten ein
anderes ICS an. Von den langwirksamen β2 -Sympathomimetika wurde 19-mal Salmeterol und 19-mal Formoterol inhaliert. Außerdem
wurden 8 Patienten dauerhaft mit Theophyllin und 5 Patienten mit Montelukast behandelt.
Primäres Zielkriterium: Asthmakontrolle
In der ersten Behandlungsphase erreichte die große Mehrzahl der Patienten aus dem
Per-Protocol-Kollektiv eine gute Asthmakontrolle (Abb. [2 ]): In der SFC-Gruppe waren es 81 %, in der Standardgruppe 80 % (p = 0,892). Die Differenz
zwischen den Behandlungsgruppen betrug damit 1 % (90 %-Konfidenzintervall: - 10,7
% bis + 12,9 %). Die Patienten mit guter Asthmakontrolle setzten die Studie in Behandlungsphase
II mit halbierter ICS-Dosis fort. In der Standardtherapiegruppe verschlechterten sich
daraufhin einige Patienten, sodass am Ende der achtwöchigen Behandlung nur 75,0 %
von ihnen eine gute Asthmakontrolle erreicht hatten. Demgegenüber hatten unter Salmeterol/
Fluticason 50/250 µg, d. h. bei mittlerer Dosierung, 90,0 % der in die zweite Behandlungsphase
aufgenommenen Patienten eine gute Asthmakontrolle, obwohl sie keine zusätzlichen Medikamente
zur Dauertherapie anwendeten (p = 0,031 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).
Abb. 2 Therapieerfolg bezogen auf eine gute Asthmakontrolle am Ende der beiden Studienphasen.
In den ersten acht Wochen unter hoch dosierten inhalativen Steroiden war der Anteil
erfolgreich behandelter Patienten in beiden Gruppen gleich groß (p = 0,892). Von den
n = 111 Personen, bei denen in der zweiten Studienphase eine Halbierung der Steroiddosis
erfolgte, waren signifikant mehr Patienten mit Salmeterol/Fluticason erfolgreich behandelt
(90 % vs. 75 %) als mit der Standardtherapie (p = 0,031).
Asthmasymptome und Anwendung von Bedarfsmedikation
In Behandlungsphase I nahmen die tagsüber aufgetretenen Symptome in beiden Patientengruppen
ab (Tab. [2 ]). Dabei sank der Symptomscore unter Salmeterol/Fluticason um 0,21 Punkte, unter
der Standardtherapie um 0,15 Punkte. Die nächtlichen Symptome blieben in der Standardtherapiegruppe
im Wesentlichen unverändert, während unter SFC ein leichter Abfall um 0,10 Punkte
zu verzeichnen war. Nachdem in Behandlungsphase II die Dosis der inhalativen Steroide
halbiert worden war, nahmen die Symptome in der Standardtherapie-Gruppe sowohl tagsüber
als auch nachts allmählich wieder zu (Abb. [3 ]). Demgegenüber blieben die mit SFC behandelten Patienten stabil und hatten nach
16 Wochen signifikant niedrigere Symptom-Scores als die Standardtherapie-Gruppe (tagsüber:
p = 0,0056, nachts: p = 0,0443).
Tab. 2 Ergebnisse von Asthma-Tagebüchern und Lungenfunktion: Veränderungen nach 8 bzw. 16
Wochen Behandlung (Mittelwerte ± Standardabweichungen)
Behandlungsphase I (hohe ICS-Dosis): Veränderungen nach 8 Wochen
Behandlungsphase II (halbierte ICS-Dosis): Veränderungen nach 16 Wochen
Salmeterol-Fluticason-Kombination (n = 101)
Standard-Therapie (n = 43)
p-Wert*
Salmeterol-Fluticason-Kombination (n = 80)
Standard-Therapie (n = 31)
p-Wert*
mittlerer Morgen-Peak flow (l/min)
26,0 ± 58,7
2,2 ± 42,7
0,0611
21,0 ± 58,0
4,0 ± 30,0
0,2572
Symptomscore tagsüber nachts
- 0,21 ± 0,54 - 0,10 ± 0,41
- 0,15 ± 0,47 - 0,02 ± 0,26
0,5944 0,2655
- 0,32 ± 0,49 - 0,15 ± 0,37
- 0,13 ± 0,81 0,05 ± 0,58
0,0056 0,0443
Salbutamol Hübe tagsüber nachts
- 0,15 ± 0,51 - 0,05 ± 0,28
- 0,07 ± 0,58 + 0,04 ± 0,34
0,5543 0,0729
- 0,23 ± 0,39 - 0,09 ± 0,25
- 0,06 ± 0,72 + 0,09 ± 0,50
0,0164 0,0341
FVC (L) (% des Solls)
0,16 ± 0,40 4,24 ± 11,46
0,17 ± 0,46 4,06 ± 11,84
0,8901 0,9309
0,19 ± 0,40 5,35 ± 11,38
0,14 ± 0,51 3,48 ± 12,92
0,5130 0,2468
FEV1 (L) (% des Solls)
0,23 ± 0,32 7,78 ± 11,15
0,15 ± 0,45 4,85 ± 13,29
0,2536 0,2044
0,25 ± 0,33 8,60 ± 12,10
0,12 ± 0,49 4,77 ± 14,12
0,1339 0,1789
PEFR (L/sec) (% des Solls)
0,30 ± 1,54 4,32 ± 21,02
0,36 ± ,32 4,40 ± 17,94
0,9018 0,9215
0,43 ± 1,55 5,85 ± 21,32
0,38 ± 1,18 5,49 ± 16,70
0,8020 0,7120
* für die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen
Abb. 3 Veränderungen der Asthmasymptome (oben) und der Bedarfsmedikation (unten) während
der beiden Studienphasen. Zu Beginn der klinischen Prüfung hatten alle Patienten (linker
Teil der Abbildung) ein gut kontrolliertes Asthma, d. h. ihr Symptomscore lag tagsüber
bei durchschnittlich 0,47 Punkten und nachts bei 0,2 (von maximal 4) Punkten. Diese
Ausgangssituation wird in der Grafik durch den Wert 0,0 repräsentiert, und eine Verbesserung
wird als negativer Wert (Abnahme der Symptome) dargestellt. Im rechten Teil sind nur
die Patienten mit guter Asthmakontrolle dargestellt, die mit halbierter Steroiddosis
weiterbehandelt werden konnten, und die in Woche 8 daher etwas günstigere Ausgangswerte
hatten (geringere Symptome).
Bei der Anwendung von Bedarfsmedikation zeigte sich ein ähnliches Bild (Abb. [3 ]). Unter hohen Dosierungen der inhalativen Steroide fanden sich keine signifikante
Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Nach Halbierung der Steroiddosis mussten
Patienten der Standardtherapiegruppe wieder häufiger Bedarfsmedikation inhalieren,
während unter SFC das erreichte Niveau gehalten werden konnte. Dementsprechend ergaben
sich für die mit Salmeterol/Fluticason behandelten Patienten statistisch signifikante
Vorteile (Tab. [2 ]).
Peak flow-Messungen und Spirometrie
Der Morgen-Peak-flow besserte sich unter SFC deutlich stärker als unter Standardtherapie
(Tab. [2 ]). Dieser positive Trend war angesichts großer Standardabweichungen jedoch nicht
statistisch signifikant (p = 0,06). Auch in Behandlungsphase II mit halbierter Kortikoiddosis
waren die Verbesserungen unter Salmeterol/Fluticason größer.
Bei den spirometrischen Werten ergaben sich in Phase I für beide Behandlungsgruppen
leichte Verbesserungen (Tab. [2 ]). Die forcierte Vitalkapazität stieg um 4,2 bzw. 4,1 % des Solls (SFC bzw. Standardtherapie),
die Einsekundenkapazität um 7,8 bzw. 4,9 % des Solls, und der Peak flow um 4,3 bzw.
4,4 % des Solls. Bei den Patienten, die in Behandlungsphase II aufgenommen wurden,
blieben die spirometrischen Werte bis zum Ende der Studie im Durchschnitt stabil.
Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
Verträglichkeit
Die Verträglichkeit der Asthmamedikamente war insgesamt gut. Unerwünschte Ereignisse
traten unter SFC bei 19 % und in der Standardtherapiegruppe bei 38 % aller Patienten
auf. Bei Weitem am häufigsten waren Erkrankungen des Respirationstrakts. Wesentliche
Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen bestanden nicht. Ein Kausalzusammenhang
des unerwünschten Ereignisses wurde unter Salmeterol/Fluticason bei 4,2 % der Patienten
angenommen. In sieben Fällen handelte es sich um schwerwiegende unerwünschte Ereignisse,
wobei viermal SFC-Patienten betroffen waren.
Diskussion
Diskussion
Die Behandlung des Asthma bronchiale sollte gut wirksam, gut verträglich, kostengünstig
und für den Patienten einfach durchzuführen sein. In den letzten Jahren rückte das
Konzept der Asthmakontrolle in den Vordergrund, wie es in den aktuellen GINA-Richtlinien
dargelegt wurde [5 ]. Eine gute Asthmakontrolle mit einer möglichst einfachen Medikation zu erreichen
war das Ziel der vorliegenden Studie. Erfasst wurden dazu Symptome, Peakflow-Werte,
Anwendung von Bedarfsmedikation, Exazerbationen und Notfallbesuche beim Arzt. Diese
Kriterien waren etwas weniger streng als die der GOAL-Studie, in der es um das Erreichen
einer optimalen Asthmakontrolle ging [6 ]. Alle Patienten der vorliegenden Untersuchung hatten vor der Behandlung mit Studienmedikation
ein gut kontrolliertes Asthma. Das Umsetzen von einer Kombination aus hochdosiertem
inhalativem Kortikoid plus mindestens einem weiteren Asthmamedikament auf eine zweimal
tägliche Inhalation von Salmeterol/Fluticason 50/500 µg ohne zusätzliche antiasthmatische
Dauertherapie führte bei 81 % der Patienten zu einer weiterhin guten Asthmakontrolle
und zu einem Anstieg des morgendlichen Peak flow. Im Vergleich zur Standardtherapiegruppe,
die in 80 % eine gute Asthmakontrolle erreichen konnte, war mit der vergleichsweise
einfachen, zweimal täglichen SFC-Inhalation demnach genauso häufig ein stabiler Gesundheitszustand
zu erreichen.
Im zweiten Teil der Studie ging es um die Frage, ob die Dosis der inhalativen Steroide
halbiert werden kann, ohne dass dies eine Verschlechterung der Asthmakontrolle zur
Folge hat. Dementsprechend verwendeten Patienten nun entweder den SFC 50/250 µg Diskus®,
oder sie reduzierten die Dosis ihres bisherigen inhalativen Steroids um 50 %. Nach
8 Wochen ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu
Gunsten der SFC-Therapie. Diese Patienten konnten ihre bisher erreichte Asthmakontrolle
in 90 % aufrechterhalten. Im Gegensatz dazu kam es in der Standardtherapiegruppe unter
halbierter ICS-Dosis bei 25 % der Patienten zu einem Verlust der Asthmakontrolle.
Mit der Salmeterol-Fluticason-Kombination war es demnach möglich, die Hälfte der Kortikoiddosis
einzusparen, ohne dass sich dies ungünstig auf die Asthmakontrolle auswirkte. Da sich
die Patientengruppen zu Beginn der Studie nicht im Schweregrad der Erkrankung unterschieden
hatten, kann dies kein Grund dafür sein, warum SFC-Patienten mit weniger inhalativen
Steroiden auskommen sollten als die Vergleichsgruppe.
Während der 16-wöchigen Behandlung führten die Patienten ein Asthmatagebuch und maßen
morgens und abends regelmäßig den Peak flow. In den ersten 8 Wochen kam es unter SFC
zu einer allmählichen Besserung der Asthmasymptomatik, und auch nach halbierter Steroiddosis
blieb die Asthmakontrolle erhalten. Im Gegensatz dazu nahm die Asthmasymptomatik in
der Standardtherapiegruppe in der zweiten Studienphase wieder leicht zu, ebenso wie
die Anwendung von Bedarfsmedikation.
Man könnte einwenden, dass das Ergebnis der Studie durch die fehlende Verblindung
beeinflusst worden ist. Dies ist sicherlich nicht auszuschließen. Allerdings wäre
es nicht möglich gewesen, die verschiedenen Medikamente der Standardtherapiegruppe
durch entsprechende Plazebos zu verblinden. Im Gegensatz zu Doppelblindstudien mit
ihrem strengen Studiendesign sollte hier die Situation der Alltagspraxis abgebildet
werden, die ja gerade durch eine Vielzahl von Medikamentenkombinationen bei verschiedenen
Patienten charakterisiert ist. Immerhin wurde großer Wert darauf gelegt, dass der
behandelnde Arzt keinen Einfluss auf die Zuordnung des Patienten zu einer der beiden
Behandlungsgruppen hatte.
Die Definition der Asthma-Kontrolle in der vorliegenden klinischen Prüfung basierte
auf den Zielen der GINA-Empfehlungen [5 ]. Dort werden die Kriterien jedoch nur qualitativ aufgeführt und nicht quantitativ
operationalisiert. In der GOAL-Studie hat man demgegenüber genau festgelegt, wie häufig
welches Symptom vorkommen darf, damit das Asthma als gut oder vollständig kontrolliert
gilt [6 ]. Die Ergebnisse der GOAL-Untersuchung belegen, dass mit einer Kombinationstherapie
aus Salmeterol und Fluticason bei den meisten Patienten eine gute Kontrolle des Asthmas
möglich war.
Dass man mit einer Salmeterol-Fluticason-Kombination inhalative Steroide einsparen
kann, haben verschiedene Untersucher gezeigt. Die ersten klinischen Prüfungen zu dieser
Thematik waren so angelegt, das bei symptomatischen Patienten entweder die Steroiddosis
verdoppelt wurde, oder dass die Patienten dieselbe Dosierung beibehielten und zusätzlich
Salmeterol inhalierten [7 ]
[8 ]
[9 ]. Dabei zeigte sich nach Zugabe von Salmeterol eine mindestens gleich gute Wirksamkeit
wie nach doppelt so hoch dosierten Steroiden. Der Salmeterol-Fluticason-50/250 µg-Diskus®
erzeugte bei mittelschwerem symptomatischem Asthma eine größere Verbesserung der Symptome
als 500 µg Fluticason allein [10 ]
[11 ].
Andere Autoren untersuchten den Effekt einer Reduktion der Steroiddosis bei zuvor
gut eingestellten Patienten. In einer verblindeten Studie wurden Asthmatiker, die
unter einer Fluticasondosis von zweimal 250 µg stabil gewesen waren, auf dem Salmeterol-Fluticason-Diskus®
50/100 µg umgesetzt [12 ]. Trotz einer Reduktion der Steroiddosis um 60 % trat keine Verschlechterung der
Asthmakontrolle auf. Die Ergebnisse zur bronchialen Inflammation waren ebenfalls günstig
für die Kombinationstherapie [13 ]. Andere Autoren setzten Patienten, die mit 1000µg BDP aus dem konventionellen Dosieraerosol
inhaliert hatten, auf die Salmeterol-Fluticason-Kombination 50/100 µg um [14 ]. Dies hatte günstige Effekte auf den Peak flow, die FEV1 und Aspekte der Lebensqualität. Zusätzlich besserten sich unter der Salmeterol-Fluticason-Kombination
die Ergebnisse der Methacholinprovokation, was einem bronchoprotektiven Effekt entspricht;
stellt die Hyperreagibilität doch eine schwer zu beeinflussende Komponente des Asthma
bronchiale dar. In einer bisher nur als Abstract publizierten klinischen Prüfung wurden
Patienten, die zweimal täglich mit der fixen Kombination Salmeterol 50 µg/Fluticason
100 µg inhaliert hatten, auf eine Monotherapie umgesetzt. Sowohl unter Fluticason
100 µg als auch unter Salmeterol 50 µg oder Montelukast 10 mg verschlechterte sich
das Asthma im Hinblick auf Symptome, Peak flow und Spirometrie [15 ]. Dies galt auch für Patienten mit einer Einsekundenkapazität unter 80 % des Solls
zu Beginn der Studie. Diese Daten belegen den günstigen Effekt der langwirksamen Betamimetika
für die Kontrolle des Asthma bronchiale, wenn gleichzeitig Kortikosteroide inhaliert
werden.
Angesichts der guten Verträglichkeit der hier geprüften Asthmamedikamente wurde auch
ein weiteres Ziel der Asthmabehandlung erreicht, nämlich mit den verabreichten Medikamenten
nur minimale Nebenwirkungen hervorzurufen. In der SFC-Gruppe war es zudem möglich,
Steroide einzusparen.
Die Kombinationstherapie mit Salmeterol und Fluticason hat für den Patienten den Vorteil,
dass er zur Dauertherapie nur ein einziges Medikament anwenden muss. Die Inhalation
von jeweils einem Hub morgens und abends bedeutet eine minimale Belastung. Wenn in
der vorliegenden Studie von den ursprünglich randomisierten Patienten in der SFC-Gruppe
65 % die Studie planmäßig und ohne schwerwiegende Protokollverletzungen bis zu Ende
durchführten, in der Standardtherapiegruppe jedoch nur 42 %, kann dies auch als Hinweis
auf eine gute Akzeptanz der SFC-Therapie interpretiert werden.
Zusammengefasst zeigen die hier vorgelegten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit der
fixen Kombination aus Salmeterol und Fluticason (50/500 µg) bei Patienten mit mittelschwerem
bis schwerem Asthma bronchiale, die mit ihrer bisherigen Medikation gut eingestellt
waren, genauso gut wirksam war wie die bisherige Standardtherapie. Eine Halbierung
der Dosis inhalativer Steroide wurde mit der Salmeterol-Fluticason-Kombination (50/250
µg) besser toleriert als mit einer Standardbehandlung, und ein deutlich größerer Anteil
von Patienten hatte unter SFC eine gute Asthmakontrolle. Diese Ergebnisse unterstreichen
den günstigen und steroidsparenden Effekt einer Kombination aus langwirksamem β2 -Sympathomimetikum und inhalativem Steroid für die Asthmabehandlung.
Danksagung
Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei den teilnehmenden Patienten und bei den Kollegen aus
den insgesamt 51 Prüfzentren: Asten (Köthen), Blecher (Würzburg), Blum (Dortmund),
Böhm (Hannover), Boos (Mannheim), Fickinger-Woerner (Saarbrücken), Franz (Witten),
Gatz (Göttingen), Gehling (Schwetzingen), Gill (Rostock), Ginko (Bonn), Görne (Pirna),
Gräßer (Heidenheim), Grygier (Bad Homburg v. d. H.), Hellmann (Augsburg), Hennig (Radebeul),
Heye (Wuppertal), Hoheisel (Leipzig), Hüting (Minden/Westf.), Juschkat (Aschersleben),
Käßner (Gross Gaglow), Klüppelberg (Berlin), Kortmann (Düsseldorf), Kratzer (Augsburg),
Kretschmann (Halle), Liefring (Berlin), Mahlo (Berlin), Mantz (Offenbach), Marangone
(Nordhausen), Matussek (Moers), Mayr (Stockach), Molitor (Hannover), Peslis (Eschwege),
Porath (Güstrow), Scharf (Braunschweig), Schlenker (Emden), Scholz (Offenbach), Schröder
(Zossen), Schröder-Babo (Gelnhausen), Schuermann (Marburg), Schultebraucks (Berlin),
Stein (Bad Tölz), Steinhauser (Sinsheim), Storz (Sindelfingen), Straus (Bayreuth),
Strotmann (Rotenburg/Fulda), Stutz (Bonn), Thomsen (Flensburg), Tzimas (München),
Uhde (München), von Versen (Berlin), Weber (Hannover), Westphal (Altenburg), Wichtmann
(Recklinghausen), Wiemann (Magdeburg), Winkels (Düren).
Für ihre Unterstützung beim Erstellen des Manuskriptes danken wir G. Steinkamp.
Die Studie wurde von Glaxo Smith Kline gesponsert.