Zell- und molekularbiologische Grundlagen der humanen Arthrose

Zusammenfassung

Der Gelenkknorpel ist ein hochorganisiertes Gewebe, das aufgrund seiner gewebespezifischen mechanischen Eigenschaften zum einen das reibungsarme Gleiten der Gelenkoberflächen ermöglicht und zum anderen durch seine hydroelastische Verformbarkeit Druckbelastungen kompensieren kann. Diese besonderen Fähigkeiten sind in der molekularen Zusammensetzung und zonenspezifischen Anordnung der Matrixmoleküle im Knorpel begründet. Die dominierende Strukturkomponente im hyalinen Gelenkknorpel ist Kollagen Typ II, welches mit dem Proteoglykan Aggrekan die strukturelle Basis der Knorpelmatrix bildet. Weitere Matrixmoleküle, wie das Kollagen Typ VI, umgeben den Chondrozyten und verankern ihn mit seiner Matrix. Quantitativ kleinere Bestandteile im Knorpel sind u. a. die Proteoglykane COMP, Decorin oder die Matriline-1 und -3. Ihre Funktionen sind noch weitgehend ungeklärt, doch gibt es Hinweise, dass sie Hauptmatrixkomponenten vernetzen und bei regulatorischen Aufgaben in der Matrixorganisation von Bedeutung sind. Im Verlauf der Arthrose kommt es zu charakteristischen Veränderungen der Knorpelmatrix. Während der pathologisch-anatomische Ablauf der Arthrose mit einem kontinuierlichen Knorpelverlust weitgehend klar ist, bestehen über die Mechanismen der Arthroseinduktion und -progression auf zellulärer Ebene nur fragmentarische Erkenntnisse. Charakteristisch ist das veränderte Zellverhalten mit erhöhter metabolischer Aktivität und phänotypischer Differenzierung. Unter physiologischen Bedingungen lassen sich ähnliche Differenzierungsprozesse in der epiphysealen Wachstumsfuge während der Embryonalentwicklung nachweisen. Diese Differenzierungsprozesse unterliegen dem Einfluss von Wachstumsfaktoren, Transkriptionsfaktoren und Zytokinen. In der humanen Arthrose verlaufen diese Differenzierungsvorgänge unbalanciert, was in einer artifiziellen Knorpelmatrix resultiert. Das Verständnis des strukturellen Aufbaus der Knorpelmatrix und der Interaktion des Chondrozyten mit seiner umgebenden Matrix sind Vorraussetzung für die Aufklärung der pathogenetischen Prozesse in der Arthrose und der sich daraus entwickelnden therapeutischen Konzepte.

Abstract

Osteoarthritis is a degenerative joint disease involving mechanical, biochemical, hormonal and genetic factors. The relative importance of these factors varies in the disease process and cannot be easily defined in patients with osteoarthritis. The destructive and continuous loss of the articular cartilage matrix is the prominent feature of the progressive osteoarthritic process. The cartilage matrix of articular joints is a highly specialised tissue that enables stable and smooth movement of the joint surfaces and with equal importance the dissipation of mechanical load under physiological conditions. Type II collagen and aggrecan, the two major components of the extracellular cartilage matrix, mainly contribute to these matrix properties and have therefore been extensively analysed. So-called minor components of the extracellular matrix are supposed to have specialised functions like, for example, type VI collagen in building mechano-protective filaments surrounding chondrocytes. Other cartilage glycoproteins as e. g., COMP, decorin, or matrilin-1 and -3 with supposed function in cell-matrix and matrix-matrix interaction have been described, but the factors regulating cartilage metabolism in vivo are still not well defined. Factors determining the chondrocyte maturation and the chondrocyte hypertrophy during embryonic development are Indian hedgehog protein and members of the TGF-β- and fibroblast growth factor family. There is evidence that these proteins influence the differentiation and hypertrophy of chondrocytes in OA and therefore may contribute to enhanced and artificial gene expression. In comparison to the strictly regulated cell differentiation and activation in embryonic development, the chondrocyte activity in OA is unbalanced, resulting in a matrix composition which is unable to withstand physiological mechanical forces. The recognition of mediators and pathways preventing chondrocyte differentiation could be the basis for new therapeutic approaches in OA.

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