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Zentralbl Gynakol 2003; 125(7/08): 267-275
DOI: 10.1055/s-2003-42303
Paper

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

GnRH-Agonisten und add-back-Therapie - Indikation, Ergebnisse und Probleme bei Endometriosis genitalis

GnRH Agonist and Add Back Therapy - Indications, Results and Problems in the Treatment of Genital Endometriosis L. Mettler1
  • 1Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe und Michaelis-Hebammenschule
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Publication Date:
23 September 2003 (online)

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Einleitung und Fragestellung

GnRH-Analoga und Ihr Einsatz bei Endometriose (Rationale einer Endometriosebehandlung mit GnRH-Analoga)

Da GnRH-Moleküle sowohl als GnRH-Agonisten als auch als Antagonisten an spezifischen Rezeptoren auf den gonadotrophen Zellen der Hypophyse reagieren, führen sie zu einer raschen Kalziummobilisation aus intrazellulären Speichern sowie einem Kalziumeinstrom in die Zelle.

Naor und Mitarbeiter [16] haben bereits 1996 den GnRH-abhängigen Signaltransduktionsweg zur Gonadotrofinsynthese bzw. -freisetzung beschrieben. Synthetische GnRH-Analoga bewirken die Freisetzung von gespeichertem luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH). Der „flare-up-Effekt” ist bei der Endometriose nicht weiter gravierend. Bei lang anhaltender Applikation kommt es zu einer Desensibilisierung der gonadotrophen Zellen durch Herunterregulation des GnRH-Rezeptors und einer Dysregulation der intrazellulären Signalkaskade. GnRH-Analoga binden 100fach hö her als natives GnRH am GnRH-Rezeptor. Alle synthetischen GnRH-Analoga enthalten eine D-Aminosäure an Position 6, welche das Molekül vor dem raschen enzymatischen Abbau schützt und die Rezeptorbindungsaffinität erhöht. Die Struktur und relative Potenz von GnRH-Agonisten und -Antagonisten wurde von Rody et al. 2003 erneut übersichtlich zusammengestellt (Tab. [1] und [2]) [19].

Tab. 1 Struktur und relative Potenz von GnRH-Agonisten/-Antagonisten Name relative Potenz Aminosäuren 1pyroGlu 2His 3Trp 4Ser 5Tyr 6Gly 7Leu 8Arg 9Pro 10Gly-NH 2 GnRH 1 4 N-EtNH2 4 d-Ala 14 d-Ala N-EtNH2 Triptorelin d-Trp Leuprorelin 15 d-Leu N-EtNH2 Buserelin 20 d-Ser (tBu) N-EtNH2 Nafarelin d-Nal (2) N-EtNH2 Deslorelin 114 d-Trp N-EtNH2 Histrelin 210 d-His (ImBzl) N-EtNH2 GnRH-Antagonist Cetrorelix Ac-D-Nal(2) d-Phe(4 Cl) D-Pal d-hArg(Et2) d-Ala-NH2 Ganirelix Ac-D-Nal d-Cpa D-Pal d-hArg(Et2) d-Ala-NH2 Tab. 2 GnRH-Analoga - Dosierung und Applikationsformen GnRH-Analogen Dosierung Applikationsform Agonisten Triptorelin 0,5 mg oder 0,1 mg/Tag subkutan 3,75 mg/Monat intramuskulär Leuprorelin 1 mg/Tag subkutan 3,57 mg/Monat intramuskulär Buserelin 6,3 mg/2 Monate subkutan 9,45 mg/3 Monate subkutan 0,1 mg/Tag intranasal Nafarelin 0,2-0,8 mg/Tag intranasal Antagonisten Cetrorelix 3 mg subkutan 0,25 mg/tag Ganirelix 0,25 mg/Tag subkutan

Klinische Anwendungsbereiche für GnRH-Analoga bei Endometriose

GnRH-Analoga zeigen sich als effektiv eine Atrophie der ektopen endometrialen Drüsen und des Stromas durch eine Suppression der Steroidhormonproduktion zu bewirken. Dadurch verbessern sie signifikant die Schmerzsymptomatik. Dabei werden fast ausschließlich subkutane und intramuskuläre Depotinjektionen eingesetzt [7] [9] [17].

Eine Cochrane Metaanalyse konnte allerdings im Vergleich des Einsatzes von GnRH-Analoga, Danazol, Gestagenen, Gestrinon oder Ovulationshemmern vom Kombinationstyp keinen Unterschied im Hinblick auf Schmerzreduktion und der makroskopisch sichtbaren Endometrioseausbreitung durch Anwendung des revised American Fertility Society (rAFS) Scores nachweisen [17]. Hinsichtlich der Therapiedauer zur Bekämpfung chronischer Schmerzen wird allgemein eine Applikation von 3-6 Monaten empfohlen. Es ist das Ziel der vorliegenden Analyse, eine klare Empfehlung zur Anwendung einer GnRH- Analoga und add-back-Therapie für Schmerzbekämpfung bei allen Arten der Endometriose zu geben.

Die Kombination von GnRH-Analoga mit verschiedenen Substanzen wird diskutiert. Steroidal kommen Tibolon, Gestagene und Östrogene/Gestagene infrage, nicht steroidal Kalzium, Biphosphonate, PTA.

Add-back-Therapie heißt eine Strategie zur Beseitigung von GnRH-bedingten Knochenveränderungen wie Knochendichteabnahme, Veränderungen in der Mikrostruktur des Knochens (Trabikularknochenveränderungen = Wirbelklamme), weniger Laminarknochen (Femur). Die Art der add-back-Therapie stört die Effektivität der Endometriosebehandlung mit GnRH-Analoga nicht, sie verhindert jedoch die Knochendemineralisation und beseitigt Nebenwirkungen des Hypoöstrogenismus.

In diesem Zusammenhang stellen wir 2 Studien, die in unserer Klinik durchgeführt wurden vor.

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Prof. Dr. med. Liselotte Mettler

Michaelis-Str. 16

24105 Kiel

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