Zusammenfassung.
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) zählt zu den seltenen
neurogenetischen Funktionsstörungen und stellt andererseits die
häufigste Form des syndromatischen Übergewichts dar. Klinische
Hauptmerkmale sind eine im Neugeborenenalter ausgeprägte Hypotonie mit
anfänglich erheblicher Trinkschwäche und dadurch bedingter
Gedeihstörung, ab dem 2. Lebensjahr Entwicklung einer Hyperphagie mit
stammbetonter, unbehandelt bisweilen morbider Adipositas. Neben einer
verzögert ablaufenden motorischen Entwicklung ist auch der Spracherwerb
verlangsamt und bleibt oft eingeschränkt, die intellektuelle Entwicklung
ist durch eine Lernbehinderung mit Beeinträchtigung besonders des
Kurzzeitgedächtnisses und abstrakter Denkvorgänge gekennzeichnet. Der
genetische Hintergrund aller bisher bekannter Genotypen ist ein
Funktionsverlust eines väterlich vererbten Genclusters am Chromosom 15
(q11.2). Die elternspezifische Prägung (genomic imprinting) stellt ein
epigenetisches Phänomen dar, wodurch identische Basensequenzen homologer
elterlicher Gene ein- und ausgeschaltet werden können. Das PWS wie auch
das molekulargenetisch eng benachbarte, klinisch allerdings völlig
andersartige Angelman-Syndrom (AS) zählen zu den ersten Krankheitsbildern,
bei denen ein Funktionsausfall eines Imprint-Gens als Krankheitsursache
nachgewiesen wurde. Bei unterschiedlichen Genotypen ist der Phänotyp
vergleichsweise sehr ähnlich und zeigt beim PWS nur diskrete statistische
Differenzen, z. B. bezüglich der Pigmentierung. Eine frühe
klinische Diagnose ist in Kenntnis des neuromuskulären Defizits
anzustreben, weil eine frühzeitig einsetzende gut strukturierte
kalorienreduzierte Ernährung dem sonst ungehemmten Gewichtszuwachs mit
nachfolgenden Komplikationen entgegenwirken kann. Die Diagnose über die
Morphologie allein ist in der Neugeborenenperiode schwierig und wird oft erst
durch die Kombination mit der erheblichen Hypotonie in Betracht gezogen. Die
Verfügbarkeit verlässlicher, mittlerweile bevorzugt
nicht-radioaktiver molekulargenetischer Nachweismethoden lässt die
Diagnose zweifelsfrei feststellen und ein tragfähiges Konzept für
eine sinnvolle symptomatische Therapie erarbeiten. Zu diesen Maßnahmen
zählt auch der Einsatz von rekombinantem Wachstumshormon, das nach den
Ergebnissen zahlreicher klinischer Studien bei gegebenem funktionellen
Wachstumshormonmangel einen zweifelsfreien auxologischen Nutzen und auch eine
günstige Veränderung der Fett: Muskelmasse und eine Verbesserung der
motorischen Aktivität und der respiratorischen Funktion bewirkt.
Fazit: Eine frühzeitige Diagnose des PWS durch
DNA-Analyse verhilft zu einer klaren Auskunft hinsichtlich der Genetischen
Beratung, erspart dem Kind unnötige zusätzliche Untersuchungen wie CT
und Muskelbiopsie und bereitet den Weg zu einer gezielten symptomatischen
Therapie, zu der im Hinblick auf den funktionellen HGH-Mangel bei PWS auch eine
Wachstumshormontherapie empfehlenswert erscheint. Wegen der im Verlauf der
Entwicklung vielfachen möglichen Komplikationen erscheint ein
multidisziplinäres Betreuungskonzept an einem Zentrum empfehlenswert.
Prader-Willi syndrome (PWS) is considered to be a rare neurogenetic
disorder, nevertheless it represents the most common syndromatic obesity. Main
features are severe hypotonia in the newborn period with feeding difficulty and
failure to thrive in the first few months, and improvement in later infancy.
Between 1 and 6 years the development of a marked truncal obesity is observed,
sometimes later on reaching a life-threatening degree. Apart from retarded
motor development speech ability is also hampered due to dysfunction of
oropharyngeal muscles. Moreover, intellectual impairment is observed that leads
to mostly moderate learning difficulty due to deficits in short term memory and
abstract thinking. The genetic background of PWS is loss of function of a
paternally inherited gene cluster on chromosome 15q11.2, therefore representing
a paradigm of an epigenetic phenomenon with silencing and activating of genes
depending on their parental origin. Together with the Angelman-Syndrome (AS),
genetically located in the same region but clinically different PWS was
identified as one of the first human disorders to be caused by the mechanism of
genomic imprinting. There are some different genotypes in PWS leading to a
quite similar phenotype with small differences eg. In the pigment expression.
An early diagnosis is important because the neuromuscular dysfunction improves
with appropriate physiotherapy. Even more, dietary programs with periodical
calory restricted meals can counteract development of morbid obesity with
subsequent complications of cardiovascular disorders and diabetes. Clinical
diagnosis remains difficult especially in the newborn period and is considered
mostly because of the marked hypotonia. Today, the availability of molecular
testing of loss of function in the paternal inherited PWS canditate gene makes
a defintitive diagnosis possible as a prerequisite of symptomatic therapy. One
of the most recommended therapeutic interventions is the application of
recombinant human growth hormone (rhGH) which has been shown to be useful for
improvement of length, physical ability and favourable influence on respiratory
problems by a lot of clinical studies. Summary: Early
diagnosis by means of molecular methods is helpful for comprehensive genetic
counseling. It may avoid unnecessary investigations like computed tomography of
the brain and muscle biopsy and it enables parents and professionals to start a
purposeful therapy. Although it remains a symptomatic tool, GH therapy appears
to be useful for most of the patients. Considering the multimorbidity in PWS a
multidisciplinary approach seems appropriate for this still mystical
condition.
Schlüsselwörter:
Prader-Willi-Syndrom - Epigenetik - hypothalamische Dysfunktion
Key words:
Prader-Willi syndrome - epigenetics - hypothalamic obesity
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