Weekly 24-h infusion of high-dose 5-Fluorouracil (5-FU) with folinic acid (FA) in adjuvant therapy of colon cancer

Summary

After curative resection (R-0) of primary colon cancer or curative metastases resection, the efficacy, toxicity and compliance of a weekly 24-h infusion of high-dose 5-FU with folinic acid was examined in a prospective feasibility trial. From June 1995 to June 1997, 19 patients were included, 11 patients with UICC stage III and 8 patients with UICC stage IV colon cancer. The patients received weekly 500 mg/m² of calcium folinic acid (Rescuvolin®) as a 1-2h-infusion on an outpatient basis following a 24-h infusion of 2,000 mg/m² 5-FU via a pump system (Intermate LV5 Baxter®). The adjuvant therapy was administered for 6 months. 90 % of the patients received the planned 18 chemotherapy applications. The total 5-FU dose given to each patient amounted to 34.4 g/m² in 6 months, thus corresponding to 95 % of the planned 5-FU total dose. The main toxicity was diarrhea CTC toxicity grade 3 in the case of 16 % of the patients. After a median follow-up of 51 months (range: 37-59 months), 82 % of the patients (9 out of 11) with stage III remained free of recurrence. The 2 cases of recurrence belonged to the pN2 subgroup. In stage IV only 12 % of the patients (1 out of 8) remained free of recurrence.

On an adjuvant basis, a weekly 24-h infusion of high-dose 5-FU with folinic acid is accompanied by a good complicance and a high-dose intensity of 5-FU. Now it is tested within randomized phase III trials of the „Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie (AGO)” of the „Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen” for UICC stage III colon cancer. Concerning stage IV, adjuvant therapy was not effective, a fact that seems to justify new drugs and new therapeutic strategies.

Wöchentliche Hochdosisbehandlung mit 5-FU als 24-h- Infusion und Folinsäure in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms

Wir untersuchten in einer prospektiven „Feasibility”-Studie nach kurativer Resektion des primären Kolonkarzinoms oder kurativer Metastasenresektion die Effizienz, die Toxizität und die Compliance einer adjuvanten Hochdosisbehandlung als 24-h-Infusion mit 5-FU und Folinsäure. Von Juni 1995 bis Juni 1997 wurden 19 Patienten behandelt, 11 Patienten im UICC Stadium III und 8 Patienten im UICC-Stadium IV. Die Patienten erhielten wöchentlich 500 mg/m² Kalziumfolinat (Rescuvolin®) als 1- bis 2-h-Infusion und anschließend 2000 mg/m² 5-FU als 24-h-Infusion über ein Pumpensystem (Intermate LV5 Baxter®) ambulant. Die Therapie wurde über 6 Monate durchgeführt. 90 % der Patienten erhielten die geplanten 18 Chemotherapieapplikationen. Die 5-FU-Gesamtdosis pro Patient betrug 34,4 g/m² in 6 Monaten, was 95 % der geplanten 5-FU-Gesamtdosis entsprach. Die Haupttoxizität stellte die Diarrhö bei 16 % der Patienten (CTC Grad 3) dar. Nach einem medianen Follow-up von 51 Monaten (von 37 bis 59 Monaten) waren 82 % der Patienten (9 von 11) im Stadium III rezidivfrei. Die aufgetretenen zwei Rezidive traten in der pN2-Subgruppe des Stadiums III auf. Im Stadium IV blieben nur 12 % der Patienten (1 von 8) rezidivfrei.

Die Hochdosisbehandlung mit 5-FU als 24-h Infusion und Folinsäure wies eine gute Compliance und eine hohe 5-FU-Dosisintensität auf. Dieses Regime wird derzeit in randomisierten Phase-III-Studien der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie (AGO) der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen im Stadium III des Kolonkarzinoms eingesetzt. Eine adjuvante Therapie im Stadium IV des Kolonkarzinoms scheint nicht effektiv zu sein, sodass derzeit neue therapeutische Strategien mit neuen Medikamenten überprüft werden.

Adjuvant Therapy - Colon Cancer - Weekly 24-h Infusion of High-Dose 5-FU with Folinic Acid

Adjuvante Therapie - Kolonkarzinom - Wöchentliche Hochdosisbehandlung mit 5-FU als 24-h- Infusion und Folinsäure

References

• 1 Hermanek P jr, Wiebelt H, Riedl S. et al . Langzeitergebnisse der chirurgischen Therapie des Coloncarcinoms.  Chirurg. 1994;  65 287-297
• 2 Wein A, Riedel C, Lehnert T. et al . Adjuvante Behandlung beim Kolonkarzinom: Resultate und Perspektiven.  Dtsch Med Wochenschr. 1998;  123 674-680
• 3 Schmiegel W, Adler G, Frühmorgen P. et al . Kolorektales Karzinom: Prävention und Früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung - Vorsorge bei Risikopatienten - Endoskopische Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Polypen und Karzinomen.  Z Gastroenterol. 2000;  38 49-75
• 4 Junginger T, Hossfeld K, Sauer R, Hermanek P. Adjuvante Therapie bei Kolon- und Rektumkarzinom.  Dtsch Ärztebl. 1999;  11 536-538
• 5 Wein A, Riedel C, Hanke B. et al . Verbesserungen der palliativen Behandlung des kolorektalen Karzinoms.  Dtsch Med Wochenschr. 2000;  125 121-125
• 6 Hermanek P, Junginger T, Hossfeld D. et al . Nachsorge und Rehabilitation bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren.  Dtsch Ärztebl. 1999;  33 B-1686-1690
• 7 Weh H J, Zschaber R, Braumann D. et al . A randomized phase III study comparing weekly folinic acid (FA) and high-dose 5-fluorouracil (5-FU) with monthly 5-FU/FA (days 1-5) in untreated patients with metastatic colorectal carcinoma.  Onkologie. 1998;  22 403-407
• 8 De Gramont A, Bosset J F, Milan C. et al . Randomized trial comparing monthly low-dose leukovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: A french intergroup study.  J Clin Oncol. 1997;  15 808-815
• 9 Köhne C H, Schöffski P, Wilke H. et al . Effective biomodulation by Leucovorin of high-dose infusion fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion: Results of a randomized trial in patients with advanced colorectal cancer.  J Clin Oncol. 1998;  16 418-426
• 10 Wolmark N, Rockette H, Mamounas E. et al . Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with dukes‘ B and C carcinoma of the colon: results from national surgical adjuvant breast and bowel project C-04.  J Clin Oncol. 1999;  17 3553-3559
• 11 O’Connell M J, Mailliard A, Kahn J. et al . Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer.  J Clin Oncol. 1997;  15 246-250
• 12 Wein A, Riedel C, Schaber S. et al . The state of adjuvant therapy of colon cancer in Germany 1999.  Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;  19 1253
• 13 Ardalan B, Chua L, Tian E. et al . A phase II study of weekly 24-hour infusion with high-dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma.  J Clin Oncol. 1991;  9 625-630
• 14 Stoffregen C, Zurborn K H, Boehme V. et al . Weekly high-dose 5-fluorouracil 24-hour infusion and intermediate-dose folinic acid bolus in metastatic colorectal cancer.  Onkologie. 1996;  19 410-414
• 15 Schmoll H J, Köhne C H, Lorenz M. et al . Weekly 24 hinfusion of high-dose (HD) 5-fluorouracil (5-FU24h) with or without folinic acid (FA) vs. bolus 5-FU/FA (NCCTG/Mayo) in advanced colorectal cancer (CRC): A randomized phase III study of the EORTC, GITCCG and the AIO.  Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;  19 935
• 16 Yang T S, Kuan-Cheng H, Chiang J. et al . A simplified regimen of weekly high dose 5-fluorouracil and leucovorin as a 24-hour infusion in patients with advanced colorectal carcinoma.  Cancer. 1999;  85 1925-1930
• 17 Fong Y, Cohen A M, Fortner J G. et al . Liver resection for colorectal metastases.  J Clin Oncol. 1997;  15 938-946
• 18 Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant J C. et al . Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver.  Cancer. 1996;  77 1254-1262
• 19 Lorenz M, Müller H H, Schramm H. et al . Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer.  Ann Surg. 1998;  228 756-762
• 20 Kemendy N, Huang Y, Cohen A M. et al . Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic mestastases from colorectal cancer.  N Engl J Med. 1999;  341 2039-2047
• 21 Wein A, Riedel C, Hanke B. et al . High efficacy of neoadjuvant chemotherapy with 5-FU as 24-h-infusion, folinic acid and oxaliplatin in patients with primary resectable liver metastases of colorectal cancer (abstr.).  Gastroenterology. 2000;  118 2800
• 22 UICC/Sobin L H, Wittekind C. (Hrsg) .TNM Classification of malignant tumors. New York; J. Wiley & Sons 1997

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