Fluorchinolone zur Therapie von Atemwegsinfektionen[1]

Fluorchinolone werden in zunehmendem Maße zur Therapie bakterieller Infektionen der Atemwege eingesetzt. Der Grund für diese Tendenz liegt in der Entwicklung neuer Chinolone, die eine gute bis sehr gute Aktivität gegen Pneumokokken und andere häufige Erreger von Atemwegsinfektionen aufweisen. Dadurch unterscheiden sie sich von den seit langem bekannten Chinolonen wie Ofloxacin und Ciprofloxacin, deren Stärke vor allem im gramnegativen Bereich des bakteriellen Spektrums liegt.

Einteilung der PEG

Angesichts der aktuellen Ausweitung dieser Arzneimittelgruppe wurde von einer Expertengruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie eine Einteilung der Fluorchinolone in vier Gruppen vorgeschlagen (Tab. [1]). Derartige Einteilungen können nicht allen Unterschieden zwischen den verschiedenen Wirkstoffen gerecht werden, aber sie stellen eine sinnvolle Maßnahme dar, um den praktischen Umgang mit den Medikamenten zu verbessern. Sie erlauben darüber hinaus, weitere Chinolone in eine dieser Gruppen aufzunehmen. Dies scheint angesichts der zahlreichen Chinolone „ante portas” von besonderer Notwendigkeit [[1]].

Die Fluorchinolone der Gruppen III und IV weisen minimale Hemmkonzentrationen (MHK) gegenüber Pneumokokken auf, die zwischen 0,125 und 1,0 mg/l liegen. In umfangreichen Studien konnte die Wirksamkeit der Präparate bei Indikationen wie „ambulant erworbene Pneumonie” oder „akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis” nachgewiesen werden. Einige pharmakologische Aspekte dieser neuen Arzneimittel sollen in dieser Übersicht diskutiert werden. Zum Vergleich wird Ciprofloxacin (Gruppe II) herangezogen, das sich bei Infektionen durch vermutete oder nachgewiesene grammnegative Bakterien (einschließlich Pseudomonas aeruginosa) seit Jahren bewährt hat. Nach wie vor ist Ciprofloxacin das Fluorchinolon mit der höchsten In-vitro-Aktivität gegenüber P. aeruginosa.

Die erste Substanz aus der Gruppe III war Sparfloxacin, dessen therapeutische Verwendbarkeit jedoch eingeschränkt ist, da dieses Chinolon über ein vergleichsweise hohes phototoxisches Potential verfügt und eine QT-Verlängerung verursachen kann. Obwohl die klinischen Untersuchungen zeigten, daß es sich um vermeidbare bzw. sehr seltene Risiken handelt, ist die Substanz nur zur Behandlung von Infektionen durch penicillinresistente Pneumokokken zugelassen. Aus dieser Gruppe stehen heute auch Grepafloxacin und Levofloxacin zur Verfügung. Ofloxacin ist ein Racemat aus einer R- und einer S-Komponente, wobei nur die S-Form, Levofloxacin, eine relevante antibakterielle Aktivität aufweist. Durch Entfernung der „unwirksamen Hälfte” wurde die Aktivität verdoppelt, wobei die Aktivität des Levofloxacin gegen Pneumokokken nun als ausreichend bei der Therapie der Atemwegsinfektionen angesehen wird. Levofloxacin hat damit praktisch Ofloxacin ersetzt.

Aufgrund seltener hepatischer Unverträglichkeitsreaktionen wurde das erste Fluorchinolon der Gruppe IV (Trovafloxacin) im Juni 1999 in Europa vom Markt genommen (siehe unten). Zwei wesentliche Vorteile dieser Substanz bestanden darin, daß sie auch gegen anaerobe Erreger ausreichend wirksam war und daß sie in Form des Alatrofloxacins auch zur parenteralen Therapie zur Verfügung stand. Mit der Einführung des Moxifloxacins steht ab Herbst 1999 eine Alternative aus dieser Gruppe zur oralen Therapie zur Verfügung. Moxifloxacin weist ein sehr ähnliches antibakterielles Spektrum wie Trovafloxacin auf (hohe Aktivität gegen Pneumokokken, atypische Erreger, Anaerobier etc.) und ist darüber hinaus zur Zeit auch eines der wirksamsten Chinolone gegen Mycobacterium tuberculosis. Leider wird es zunächst nicht in Form einer parenteralen Zubereitung zur Verfügung stehen.

In nächster Zukunft werden weitere Substanzen wie Gatifloxacin, Gemifloxacin, Clinafloxacin oder Sitafloxacin auf den Markt kommen. Von einem pharmazeutisch-chemischen Standpunkt aus stellen sie alle nur geringfügige Variationen des seit etwa 20 Jahren bekannten Fluorchinolon-Grundgerüstes dar. Interessanterweise sind heute jedoch auch Chinolone in der Entwicklung, deren Moleküle an Stellen modifiziert wurden, die bisher als essentiell notwendig für eine hohe antibakterielle Aktivität angesehen wurden: T-3811 (= BMS 284756) ist zum Beispiel ein Chinolon mit hoher antibakterieller Aktivität, doch weist es nicht das sonst typische Fluoratom am Grundgerüst in Position 6 auf [[2]]. Soweit es sich übersehen läßt, besitzen alle Chinolone, die derzeit in der klinischen Entwicklung sind, eine hohe Aktivität gegen Pneumokokken und verfügen damit über die Voraussetzung für eine Anwendung bei Infektionen der Atemwege.

Tab. 1Einteilung der Fluorchinolone in vier Gruppen (mod. nach Naber und Adam, 1998) (alle Fluorchinolone stehen zur oralen Therapie zur Verfügung; der Zusatz i. v. bedeutet, daß das betreffende Fluorchinolon zusätzlich auch zur intravenösen Gabe angeboten wird; Handelsnamen in eckigen Klammern).

Gruppe I: Fluorchinolone, die fast nur bei Harnwegsinfektionen angewandt werden (Pefloxacin ist in Deutschland nur zur Einmaltherapie von Harnwegsinfektionen zugelassen): Norfloxacin [Barazan®], Pefloxacin [Peflazin®]

Gruppe II: Fluorchinolone zur Anwendung bei zahlreichen Indikationen, Schwerpunkt im gramnegativen Bereich des Spektrums (antibakterielle Aktivität nimmt in der genannten Reihenfolge ab, Fleroxacin und Enoxacin weisen eine vergleichsweise ungünstige Nutzen-Risiko-Relation auf): Ciprofloxacin (i. v.) [Ciprobay®], Ofloxacin (i. v.) [Tarivid®], Fleroxacin (i. v.) Quinodis®], Enoxacin [Enoxor®]

Gruppe III: Fluorchinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und „atypische” Erreger (Sparfloxacin ist nur für die Behandlung von Infektionen durch penicillinresistente Pneumokokken zugelassen): Sparfloxacin [Zagam®], Grepafloxacin [Vaxar®], Levofloxacin (i. v.) [Tavanic®]*

Gruppe IV: wie Gruppe III, jedoch mit besserer Aktivität gegenüber anaeroben Bakterien: Moxifloxacin [Avalox®]

[* Anmerkung: Levofloxacin, das als linksdrehendes Enantiomer des Racemates Ofloxacin die antibakteriell wirksame Hälfte von Ofloxacin ausmacht, verfügt über das gleiche antibakterielle Spektrum wie Ofloxacin und besitzt auch die gleichen pharmakokinetischen Eigenschaften wie Ofloxacin. Levofloxacin könnte aus systematischen Gründen auch der Gruppe II zugerechnet werden. Da Levofloxacin gegenüber Ofloxacin aber über eine doppelt so hohe antibakterielle Aktivität in vitro verfügt und auch in höherer Dosierung zum klinischen Einsatz kommen kann, kann Levofloxacin neben den Indikationen des Ofloxacins auch bei Pneumokokken-verursachten Infektionen angewandt werden. Aus diesem Grund wurde Levofloxacin der Gruppe III zugeordnet.]

Pharmakodynamische Aspekte

In der Tab. [2] wurden einige MHK-Werte zusammengestellt. Diese minimalen Hemmkonzentrationen gestatten eine erste Orientierung über die antibakterielle Aktivität der Chinolone. Eine direkte Übertragung solcher in vitro-Daten auf die Verhältnisse in vivo ist nicht möglich. Es ist vor allem zu bedenken, daß erhebliche regionale Unterschiede bestehen können. Darüber hinaus ist von Bedeutung, daß diese Daten nicht aus direkt-vergleichenden Studien stammen und daß sie die Wirkung der Substanzen bei konstanter Konzentration in einem artifiziellen Milieu wiedergeben. Eine bessere Näherung an die Verhältnisse im lebenden Organismus kann durch die Untersuchung der Pharmakodynamik in speziellen In-vitro-Systemen, im Tiermodell oder auch in klinischen Untersuchungen erfolgen.

Nach neueren Vorstellungen zur Pharmakodynamik der Fluorchinolone ist es als günstig anzusehen, wenn die Spitzenkonzentrationen bzw. die AUCs der Wirkstoffe im Plasma und im Gewebe möglichst deutlich oberhalb der MHK-Werte liegen. Hinweise auf derartige Zusammenhänge stammen zum Beispiel aus In-vitro-Studien, in denen der Plasmakonzentrationsverlauf der Chinolone simuliert wurde. In vitro wurde z. B. der Einfluß der zeitlich variablen Konzentrationen von Moxifloxacin auf verschiedene Pneumokokken-Stämme untersucht, deren minimale Hemmkonzentrationen zwischen 0,008 (sensibel) und 3,6 (resistent) mg/l variierten. Nur bei den empfindlichen Stämmen wurde eine deutliche Reduktion der Pneumokokken erreicht, das Ausmaß des Effektes war vor allem von dem Quotienten aus der AUC („Fläche unter der Kurve”) und der MHK abhängig [[3]].

Auch tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß die einmal tägliche Gabe einer bestimmten Dosis (80 mg/kg), die zu einem Quotienten von > 10 bis 20 führte, mit besseren Therapieergebnissen assoziiert war, als wenn die gleiche Dosis fraktioniert verabreicht wurde (4 × täglich 20 mg/kg). Diese Ergebnisse wurden mit einem Modell zur Pseudomonas-Sepsis erzielt, in dem die Wirksamkeit von Lomefloxacin (in Deutschland nicht im Handel) untersucht wurde. Die klinische Anwendung einzelner, sehr hoher Dosen wird durch die möglichen toxischen Wirkungen der Chinolone jedoch erheblich eingeschränkt [[4]].

Klinische Untersuchungen mit Ciprofloxacin bei Intensivpatienten mit nosokomialer Pneumonie haben gezeigt, daß die AUC (Fläche unter der Konzentrationszeit-Kurve) bzw. ein Quotient (AUIC) aus AUC-Wert und minimaler Hemmkonzentration (MHK oder MIC) gut mit der therapeutischen Effizienz der Chinolone korreliert. Bei einem AUIC-Wert von > 125 konnten die Autoren einen klinischen Erfolg bei etwa 80 % der Patienten verzeichnen, bei einem AUIC-Wert von < 125 lag die Erfolgsrate nach klinischen und mikrobiologischen Kriterien bei etwa 40 bzw. 25 % [[5], [6], [7]].

Tab. 2Antibakterielle Aktivität der Fluorchinolone*

Erreger	Ciprofloxacin	Sparfloxacin	Levofloxacin	Grepafloxacin	Moxifloxacin
	(Gr. II)	(Gr. III)	(Gr. III)	(Gr. III)	(Gr. IV)
1. Grampositive Kokken
Staphylococcus aureus (Meth-sens)	++	++	++	+++	+++
Streptococcus pyogenes (Gruppe A)	+	++	+	++	++
Streptococcus pneumoniae	+	++	+	++	+++
2. Gramnegative Bakterien
Escherichia coli	+++	+++	+++	+++	+++
Klebsiella pneumoniae	+++	++	+++	+++	+++
Pseudomonas aeruginosa	++	+	+	0	0
Haemophilus influenzae	+++	+++	+++	+++	+++
Legionella spp.	+++	+++	+++	+++	+++
3. Anaerobier
Peptostreptococcus	0	+	+	+	++
Bacteroides fragilis	0	+	0	0	++
4. Andere Erreger
Mycobacterium tuberculosis	+	++	++	+	++
Mycoplasma pneumoniae	++	ND	ND	++	+++
Chlamydia pneumoniae	+	ND	++	++	++
+++ = sehr gute Aktivität (MHK90-Werte: < 0,12 bis 0,12 mg/l)* ++ = gute Aktivität (MHK90-Werte: 0,25 bis 0,50 mg/l)* + = mittlere Aktivität (MHK90-Werte: 1,0 bis 2,0 mg/l)* 0 = keine Aktivität (MHK90-Werte: > 2,0 mg/l)* ND = keine ausreichenden Daten *MHK90 = Konzentration, bei der mindestens 90 % der untersuchten Stämme einer Spezies im Wachstum gehemmt werden. Die minimalen Hemmkonzentrationen erlauben nur eine erste, grobe Orientierung über die Aktivität der Substanzen. Aufgrund verschiedener Dosierungen und des pharmakokinetischen Verhaltens bestehen während der Therapie zum Teil erhebliche Unterschiede bei den Konzentrationen der einzelnen Chinolone am Ort der Infektion (siehe Text). Es bestehen zum Teil erhebliche regionale Unterschiede bei den minimalen Hemmkonzentrationen sowie Veränderungen im Laufe der Zeit (abnehmende Empfindlichkeit!). Die Daten wurden aus diversen Publikationen zusammengestellt, da es keine Veröffentlichung gibt, in der die Aktivität aller hier aufgeführten Chinolone im direkten Vergleich beschrieben würde.

Pharmakokinetik

In Tab. [3] werden die pharmakokinetischen Eigenschaften einiger Fluorchinolone zusammengefaßt dargestellt. Sie werden nach oraler Gabe gut resorbiert; ihre Proteinbindung ist gering (ca. 10 bis 50 %). Charakteristisch für die gesamte Arzneimittelgruppe ist das hohe Verteilungsvolumen. Die errechneten Verteilungsvolumina liegen für alle Fluorchinolone bei etwa 2 l/kg Körpergewicht; für Grepafloxacin wurden sogar Werte von etwa 5 l/kg errechnet. Damit unterscheiden sie sich deutlich zum Beispiel von den β-Laktam-Antibiotika und den Aminoglykosiden (Verteilungsvolumina meist im Bereich von etwa 0,2 l/kg). Das hohe Verteilungsvolumen der Fluorchinolone deutet auf die gute Gewebegängigkeit und die intrazelluläre Anreicherung dieser Wirkstoffe hin. Dies hat vor allem Bedeutung bei der Behandlung von Infektionen durch intrazellulär gelagerte Erreger (Legionellen, Chlamydien, Mykoplasmen).

Wenn die Konzentrationen im „Lungengewebe” bestimmt werden, ist es heute als Standard anzusehen, daß die Konzentrationen differenziert in den Alveolarmakrophagen und in dem epithelialen Flüssigkeitsfilm untersucht werden. Während die Konzentrationen von Ciprofloxacin in diesen Kompartimenten relativ gering sind, wurden mit Sparfloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin deutlich höhere Konzentrationen gemessen. Im direkten Vergleich wurde zum Beispiel für Sparfloxacin eine deutlich höhere Anreicherung in den Alveolarmakrophagen als für Ciprofloxacin festgestellt [[8]]. Einen Überblick über die maximalen Konzentrationen verschiedener Chinolone im Plasma und in den Lungenkompartimenten Schleimhaut, epithelialer Flüssigkeitsfilm und Alveolarmakrophagen gibt Tab. [4] [[9]].

Hinsichtlich der Elimination und des Metabolismus bestehen zum Teil erhebliche Unterschiede bei den einzelnen Chinolonen. Ciprofloxacin wird zu etwa 15 - 20 % metabolisiert; die Ausscheidung in unveränderter Form erfolgt renal, biliär und zu etwa 15 % auch transintestinal. Ofloxacin oder Levofloxacin werden dagegen kaum metabolisiert und zu etwa 90 % unverändert renal eliminiert. Bei Nierenfunktionseinschränkung ist eine sorgfältige Dosisanpassung dieser Chinolone geboten, da die Eliminationshalbwertzeit sich von etwa 4 - 5 h bei normaler Nierenfunktion bis auf ca. 30 h verlängern kann [[10], [11], [12]].

Sparfloxacin wird mit einer terminalen Halbwertzeit von etwa 18 Stunden eliminiert (als Glucuronid). Bei Niereninsuffizienz kann dieser Metabolit kumulieren. Der überwiegende Teil einer Dosis wird unverändert mit den Fäces eliminiert [[13]]. Auch Grepafloxacin wird in der Leber metabolisiert, zu etwa einem Drittel unverändert mit den Fäces ausgeschieden und nur etwa 10 % erscheinen unverändert im Urin. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Im Gegensatz zu den anderen Fluorchinolonen der Gruppen III/IV wird Grepafloxacin auch über hepatische Monooxygenasen (CYP1A2) abgebaut, woraus sich Interaktionen mit anderen Arzneimitteln ergeben können, wie weiter unten diskutiert wird [[14], [15]].

Moxifloxacin wird mit einer Halbwertzeit von etwa 13 Stunden überwiegend hepatisch eliminiert. Nur etwa 20 % werden unverändert im Urin nachgewiesen. Die Substanz wird nicht über Monooxygenasen metabolisiert („Phase-I-Metabolismus”), sondern in Form von zwei Phase-II-Metaboliten ausgeschieden (Fäces: 35 % als N-Sulfo-Metabolit; Urin: 14 % als Glucuronid). Da der Metabolismus der Substanz unabhängig von der Aktivität hepatischer Monooxygenasen ist, sind entsprechende Interaktionen nicht zu erwarten [[16], [17]].

Tab. 3Pharmakokinetik der neuen Fluorchinolone (Gruppe III und IV) im Vergleich zu Ciprofloxacin (Gruppe II)

Fluorchinolon	Dosis (mg)	Cmax* (mg/l)	t1/2** (h)	Bioverfügbarkeit (%)	AUC*** (mg/l × h)	renale Ausscheidung (%)a
Ciprofloxacin	500	2,5	3,2	70	9,9	29
Sparfloxacin	400	4,6	17,6	> 60	32,0	35
Levofloxacin	500	5,2	6,5	> 95	47,7	80
Grepafloxacin	400	0,9	12	70	11,4	< 10
Moxifloxacin	400	4,5	13	90	26,9	20
a = kumulativer prozentualer Anteil der Dosis im Urin nach 24 Stunden (Sparfloxacin nach 52 Stunden). *Cmax = Spitzenkonzentration im Plasma; **t1/2 = Eliminationshalbwertzeit; ***AUC = Fläche unter der Kurve

Tab. 4Konzentrationen von Fluorchinolonen in verschiedenen Kompartimenten der Lunge

Fluorchinolon	Dosis	Serum Cmax	Konzentrationen im Lungengewebe (mg/l)
		(mg)	(mg/l)	Mucosa	ELF*	Alveolar-Makrophagen
	Ciprofloxacin	2501	1,1	1,8	2,0	14,8
Sparfloxacin	400	0,5	1,3	5,6	9,6
Levofloxacin	500	6,6	8,3	10,9	41,9
Grepafloxacin	600	1,8	5,3	27,1	27,6
Moxifloxacin	400	3,3	5,5	24,4	113,6
* ELF = epithelialer Flüssigkeitsfilm; 1 = 2mal täglich/ 4 Tage lang

Therapeutische Bedeutung der Fluorchinolone bei Infektionen der Atemwege

Alle neueren Chinolone der Gruppen III/IV waren in klinischen Studien bei Infektionen der oberen und unteren Atemwege gut wirksam. Die meisten Untersuchungen wurden bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, mit akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis oder mit einer Sinusitis durchgeführt. Es bestanden hinsichtlich der klinischen Erfolgsraten keine statistisch signifikanten Unterschiede zu den jeweiligen Vergleichspräparaten (z. B. Amoxicillin, Clarithromycin, Cephalosporinen etc.). Vorteile der neuen Therapeutika können unter anderem darin gesehen werden, daß sie nur einmal am Tag gegeben werden müssen, während die meisten β-Laktam- oder Makrolid-Antibiotika mehrmals täglich genommen werden müssen.

Von Interesse sind vor allem auch die Ergebnisse von zwei neueren, umfangreichen Doppelblindstudien, in denen die Wirksamkeit von Ciprofloxacin im Vergleich mit der von Clarithromycin oder Cefuroximaxetil bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis untersucht wurde. In beiden Studien ergab sich eine statistisch signifikant bessere bakteriologische Eradikationsrate bei den Chinolon-behandelten Patienten als in der Vergleichsgruppe. Bemerkenswert war auch der Befund, daß das infektionsfreie Intervall bei den Ciprofloxacin-behandelten Patienten deutlich länger war als bei den Patienten, die Clarithromycin erhalten hatten (142 Tage im Vergleich zu 51 Tagen). Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p = 0,15). Weitere Studien, in denen der klinisch bedeutsame Endpunkt „infektionsfreies Intervall” berücksichtigt wird, sollten daher durchgeführt werden [[18], [19]].

Es stellt sich angesichts der aktuellen Entwicklungen jedoch grundsätzlich die Frage, bei welchen Patienten mit Infektionen der Atemwege ein Fluorchinolon zur Anwendung kommen soll oder ob die bisher üblichen Antiinfektiva weiter verwendet werden sollten. Im Zusammenhang mit dieser Frage ist ein Blick auf die aktuelle Resistenzsituation sinnvoll.

International gesehen ist die seit Jahren beobachtete kontinuierliche Zunahme der Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken ein wichtiges Problem. Da diese Stämme in der Regel auch gegen alle anderen β-Laktam-Antibiotika und gegen Makrolide weniger empfindlich sind, ergibt sich eine schwierige therapeutische Situation. In diesen Fällen müssen die neuen, pneumokokkenwirksamen Chinolone als eine wesentliche Bereicherung unserer therapeutischen Möglichkeiten angesehen werden. Erfreulicherweise ist die Lage derzeit in Deutschland jedoch noch als relativ günstig anzusehen: Weniger als 5 % der Pneumokokken wurden vor einigen Jahren als „resistent” eingestuft [[20]]; an dieser Lage hat sich seitdem nichts Wesentliches verändert.

Mittelfristig wäre es wünschenswert, jene Patientengruppen zu definieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit resistenten Pneumokokken und/oder gramnegativen Bakterien besteht [[21]]. Langfristig muß damit gerechnet werden, daß wahrscheinlich mit deutlich steigendem Einsatz der Chinolone bei Infektionen durch grampositive Erreger die Resistenzen auch gegen diese neuen Wirkstoffe zunehmen werden, so wie es in den vergangenen Jahren bereits bei den gramnegativen zu beobachten war. In einer aktuellen Studie aus Kanada wird bereits auf den allmählich steigenden Anteil von Pneumokokken mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Fluorchinolone hingewiesen [[22]].

Verträglichkeit und Toxikologie der neueren Fluorchinolone

Gastrointestinale Reaktionen

Im Rahmen der ambulanten oder stationären Therapie mit Chinolonen zählen Reaktionen des Gastrointestinaltraktes zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö). Im allgemeinen bleibt es ungeklärt, inwieweit einige dieser Reaktionen (Übelkeit, Erbrechen) auch als Folge der ZNS-Wirkungen angesehen werden können. Valide Informationen über diesbezügliche Unterschiede zwischen einzelnen Chinolonen bzw. zwischen Chinolonen und anderen Antiinfektiva lassen sich am besten aus vergleichenden Doppelblindstudien ableiten [[23], [24]].

In zwei groß angelegten Doppelblindstudien zur Sicherheit und Verträglichkeit von Grepafloxacin im Vergleich zu Amoxicillin [[25]] oder zu Ciprofloxacin [[26]] zeigte sich eine etwa gleich gute Verträglichkeit von Grepafloxacin in einer täglichen Dosierung von 400 mg, jedoch bestanden signifikante Unterschiede hinsichtlich der gastrointestinalen Verträglichkeit bei Gabe der höheren Dosis von 600 mg zwischen Grepafloxacin und der Vergleichssubstanz. Im Vordergrund standen Symptome wie Übelkeit und Erbrechen.

In ähnlich angelegten Doppelblind-Studien mit Levofloxacin, in denen Dosierungen von 250, 500 oder 1000 mg täglich angewandt wurden, zeigten sich keine eindeutigen Unterschiede in der Verträglichkeit des Chinolons in Abhängigkeit von der Dosierung.

In der umfangreichen Studie bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis (pro Gruppe wurden etwa 280 Patienten behandelt) war das Niveau der Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen in den Gruppen kaum unterschiedlich (18 % und 20 %) [[27]].

Moxifloxacin erwies sich in einer täglichen Dosierung von 200 oder 400 mg bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie ähnlich gut verträglich wie Clarithromycin in einer täglichen Dosis von zweimal 500 mg. Auch in dieser Studie waren gastrointestinale Symptome am häufigsten. Diarrhöen traten in dieser umfangreichen Studie bei 3,6 % (Clarithromycin) bzw. bei 5,7 % (200 mg Moxifloxacin) und bei 8,5 % (400 mg Moxifloxacin) der Patienten auf [[28]].

Phototoxizität

Phototoxische Effekte wurden bereits vor Jahrzehnten mit dem Vorläufer der heutigen Fluorchinolone, der Nalidixinsäure, beobachtet. Die Beziehungen zwischen der chemischen Struktur der Chinolone und der Phototoxizität sind mittlerweile recht gut bekannt. Derivate, die in Position 8 des Grundgerüstes halogeniert sind (Fluor oder Chlor), weisen ein relativ hohes phototoxisches Potential auf. Zu dieser Gruppe von Chinolonen gehören Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin und Clinafloxacin. Diese Substanzen finden keine breite Anwendung. Obwohl bei den heute häufig benutzten Chinolonen nur ein relativ geringes phototoxisches Potential besteht, sollten die Patienten sich in jedem Fall während der Therapie nicht in besonderem Maße UV-Licht aussetzen (Sonnenbestrahlung, Solarium etc.). Weitgehend photostabile Derivate sollten bevorzugt eingesetzt werden [[29]].

ZNS-Wirkungen

Alle bekannten Chinolone besitzen ein neurotoxisches Potential. Der Mechanismus der neurotoxischen Wirkungen ist jedoch nicht im Detail geklärt (Stahlmann und Lode, 1999). Das Spektrum der ZNS-Störungen, die unter einer Chinolontherapie auftreten können, reicht von leichten Reaktionen, wie Kopfschmerzen, Benommenheit („dizziness”), Müdigkeit oder Schlaflosigkeit bis zu ernsten Zwischenfällen. Diese sind selten (< 0,5 %), jedoch wurden nach allen bekannten Fluorchinolonen psychotische Reaktionen mit Halluzinationen oder Depressionen sowie Krampfanfälle beschrieben [[30]].

Die ZNS-Wirkungen der Chinolone treten dosisabhängig auf. Eine ausgeprägte Schlaflosigkeit wurde zum Beispiel im Rahmen einer Doppelblindstudie bei 8 % der Patienten beobachtet, die mit 400 mg Fleroxacin behandelt wurden, jedoch bei 62 % der Patienten, die die doppelte Dosis bekommen hatten. Aufgrund der erheblichen ZNS-Wirkungen kann Fleroxacin in höheren Dosierungen nicht verwendet werden [[31]].

Während der Therapie mit Trovafloxacin, das seit Juni 1999 nicht mehr zur Therapie zur Verfügung steht, traten Symptome wie Schwindel oder Benommenheit in einigen Studien bei mehr als 10 % der Patienten auf. Interessanterweise waren diese Symptome bei Frauen häufiger als bei Männern und wurden besonders bei Personen mit einem Lebensalter von < 45 Jahren beobachtet [[32]]. Derartige Wirkungen sind bei der Gabe der anderen Chinolone der Gruppen III/IV nur relativ selten beobachtet worden.

Seltene unerwünschte Wirkungen

Weitere Risiken aufgrund eines entsprechenden toxischen Potentials bestehen durch die Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System bzw. die Ausscheidungsorgane Niere und Leber.

Trovafloxacin wurde aufgrund von etwa 140 Fällen von schweren hepatischen Reaktionen bis hin zum Leberversagen vom Markt genommen, die bei mehr als 2 Millionen Verordnungen bekanntgeworden waren. Da in vielen dieser Fälle schwerwiegende Grunderkrankungen vorlagen oder andere Medikamente gleichzeitig gegeben wurden, ist der ursächliche Zusammenhang schwer zu beurteilen. Die Beurteilung wird weiter dadurch erschwert, daß es offenbar zwei unterschiedliche Arten der hepatischen Reaktion gab: zum einen eine Abhängigkeit von der Gesamtdosis mit einem Anstieg der Leberenzyme bei 20 - 30 % der Patienten nach einer längeren Behandlungsdauer (> 3 Wochen) und zum anderen eine Überempfindlichkeitsreaktion, die mit eosinophilen Infiltraten im Bereich der Gallengänge verbunden war [[33]].

Der Mechanismus der hepatotoxischen Wirkungen der Substanz ist nicht geklärt. Ein Vergleich der jeweiligen tierexperimentellen Studien zeigt jedoch, daß offenbar auch hinsichtlich der hepatotoxischen Wirkungen der Chinolone Unterschiede zwischen den Substanzen bestehen. Beim Hund verursachte zum Beispiel Moxifloxacin nicht die histologischen Veränderungen, wie sie nach Trovafloxacin gesehen wurden (vakuoläre Degeneration, Nekrosen, entzündliche Veränderungen), obwohl Moxifloxacin höher dosiert wurde (90 mg/kg vs. 2 × täglich 25 mg/kg p. o.) und zu wesentlich höheren Plasmakonzentrationen führte als Trovafloxacin (von Keutz, Bayer AG, persönliche Mitteilung).

Chinolone weisen ein kardiotoxisches Potential auf, das offenbar bei Sparfloxacin und Grepafloxacin relativ ausgeprägt ist (Verlängerung der QT-Zeit), das aber im „Normalfall” ohne klinische Bedeutung ist. Sie dürfen jedoch nicht bei Patienten angewandt werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen besteht (angeborene QT-Zeit-Verlängerung, gleichzeitige Gabe von Antiarrhythmika, Elektrolytstörungen etc.). Vergleichende experimentelle Studien mit verschiedenen Chinolonen liegen nicht vor.

Schließlich sind die Wirkungen der Chinolone auf Strukturen des Bindegewebes zu berücksichtigen: Chinolone können bei allen bisher untersuchten Spezies während der postnatalen Entwicklung zu Schäden des Gelenkknorpels oder der Epiphysenfuge führen. Die entsprechenden Befunde beim Menschen sind widersprüchlich. Die überwiegend positiven Erfahrungen, die mit Ciprofloxacin bei jugendlichen Mukoviszidose-Patienten gemacht wurden, sollten jedoch keinesfalls als generell gültig für die gesamte Gruppe der Fluorchinolone angesehen werden [[29], [34]].

Chinolone können außerdem zu Tendopathien (Tendinitis, Rupturen) führen, die sich offenbar auch noch Wochen nach einer Chinolontherapie klinisch manifestieren können. Fälle von Tendinitis und Rupturen der Achillessehne sind nach Behandlung mit den meisten Chinolonen beschrieben worden. Insgesamt sind schon etwa 1000 Fälle dieser Art publiziert worden. Hinsichtlich dieser unerwünschten Wirkung scheint bei der Behandlung mit Pefloxacin ein relativ hohes Risiko zu bestehen. Genaue Daten hierzu liegen jedoch nicht vor; gezielte klinische Studien sollten durchgeführt werden, um eine bessere Aussage zur Häufigkeit dieser Effekte machen zu können und um zu klären, ob signifikante Unterschiede zwischen den Chinolonen hinsichtlich solcher Risiken bestehen [[35], [36]].

Die Wirkungen der Chinolone auf Knorpel und Sehnen kommen offenbar durch die Anreicherung der Chinolone in diesen Geweben und die Bildung von Chelatkomplexen mit di- und trivalenten Kationen (z. B. Magnesium) zustande. Es bedarf der Klärung im Rahmen klinischer Untersuchungen, ob Patienten mit Störungen des Elektrolythaushalts besonders empfindlich auf Chinolone reagieren, und ob zum Beispiel bei Patienten mit einer Hypomagnesiämie Schäden der Achillessehnen bevorzugt auftreten [[29], [37]].

Interaktionen zwischen Fluorchinolonen und anderen Arzneimitteln

Interaktionen zwischen Chinolonen und anderen Arzneimitteln können bei gleichzeitiger Gabe auftreten (Tab. [5]). Diese Wechselwirkungen erreichen teilweise ein erhebliches Ausmaß und können klinisch sehr relevant sein. Da sich die einzelnen Chinolone hinsichtlich ihres Interaktionspotentials unterscheiden, stellt es ein mitentscheidendes Kriterium bei der Auswahl eines Chinolons dar. Auf einige ausführliche Reviews zu diesem Thema sei an dieser Stelle hingewiesen [[24], [38], [39], [40], [41]].

Beeinflussung der Resorption von Chinolonen durch mehrwertige Kationen

Höffken und Kollegen beschrieben als erste in einer kurzen Mitteilung die Wirkungen des Antazidums MAALOX auf die Resorption eines Fluorchinolons nach oraler Gabe [[42]]. Die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin war durch das magnesium- und aluminiumhaltige Präparat drastisch beeinträchtigt, so daß mit einem Versagen der antibakteriellen Therapie gerechnet werden muß, wenn beide Präparate gemeinsam gegeben werden. In der Berliner Arbeitsgruppe wurde in weiteren umfangreichen pharmakokinetischen Studien mit Ofloxacin, Ciprofloxacin, Fleroxacin und anderen Chinolonen der Einfluß von mineralischen Antazida auf die Absorption der Chinolone systematisch untersucht [[43], [44]]. Entsprechende Ergebnisse wurden später auch mit allen anderen untersuchten Chinolonen erzielt [[24]].

Auch der Kationengehalt anderer Arzneimittel kann die Resorption der Fluorchinolone beeinträchtigen. Das antiretroviral wirksame Nukleosid-Analogon Didanosin ist nicht stabil im sauren Milieu des Magens. Den Tabletten werden daher Magnesium-Aluminium-Verbindungen, die als Antazida wirken, zugemischt. Die gleichzeitige Einnahme von Didanosin-Kautabletten und Ciprofloxacin führt zu einer deutlichen Reduktion der Bioverfügbarkeit um 98 % [[45]].

Sucralfat enthält etwa 200 mg Aluminium pro Gramm Substanz und wird kaum resorbiert. Für Ciprofloxacin wurde eine deutliche Reduzierung der Bioverfügbarkeit um fast 90 % durch Sucralfat festgestellt. Die Einnahme des Magentherapeutikums in einer Dosis von 1 g erfolgte 4mal am Tag vor der pharmakokinetischen Untersuchung sowie am Tag der Untersuchung zusammen mit 500 mg Ciprofloxacin [[46]]. Entsprechende Effekte können auch mit allen anderen Chinolonen auftreten.

Die folgende Reihenfolge wurde in Untersuchungen zu den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Chinolone für die Affinität zu verschiedenen di- und trivalenten Kationen aufgestellt: Cu^{2 +} > Fe^{2 +} > Zn^{2 +} > Mg^{2 +} > Ca^{2 +} sowie Fe^{3 +} > Al^{3 +} [[47]]. Demnach sind Interaktionen der Chinolone mit Kalzium möglich, sie sollten aber weniger ausgeprägt sein als mit anderen Kationen. Dies konnte in entsprechenden Studien bestätigt werden.

In einer aktuellen Untersuchung zum Einfluß der Gabe eines kalziumhaltigen Präparates auf die Bioverfügbarkeit von Moxifloxacin wurde keine signifikante Interaktion gefunden. Im direkten Vergleich war die maximale Konzentration im Plasma zwar geringfügig reduziert (2,3 anstatt 2,7 mg/l), wenn gleichzeitig Kalzium gegeben wurde, bei den AUC-Werten - als Maß für die Bioverfügbarkeit des Chinolons -ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied [[48]].

Neben kalziumhaltigen Arzneimitteln stellt vor allem die Ernährung - insbesondere mit Molkereiprodukten - eine alltägliche Quelle von Kalziumionen dar. Die mögliche Beeinflussung der Resorption durch Milch und Joghurt wurde in mehreren Studien an gesunden Probanden untersucht. So reduzieren Milch und Joghurt zum Beispiel die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um etwa ein Drittel [[49]], die Effekte waren bei anderen Chinolonen meist nicht so ausgeprägt und damit wohl klinisch nicht relevant [[50]].

Sowohl Eisensulfat als auch Zink, zum Beispiel als Bestandteil eines Multivitaminsaftes, können die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin und anderen Chinolonen vermindern; der Effekt des Eisens war mit einer Verringerung um etwa zwei Drittel relativ deutlich ausgeprägt, während Zink unter den Bedingungen der Studie für eine Reduzierung um 24 % verantwortlich war [[51]].

Generell kann gesagt werden, daß bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und mineralischen Antazida, die Magnesium und Aluminium enthalten, immer eine deutliche Abnahme der Bioverfügbarkeit erwartet werden kann. Diese Einbuße der Resorption wird im wesentlichen nicht durch Veränderungen im pH-Wert des Magensaftes verursacht, sondern sie kommt wahrscheinlich durch die Bildung von Chelatkomplexen und einer damit verbundenen Behinderung der Absorption zustande. Die Reduktion der Bioverfügbarkeit ist stets so ausgeprägt, daß mit einem Versagen der antibakteriellen Therapie gerechnet werden muß. Bedeutsam ist in diesem Zusammenhang sicherlich die Tatsache, daß diese Antazida weit verbreitet sind und überwiegend im Rahmen der Selbstmedikation angewandt werden.

Unter Studienbedingungen ist häufig gezeigt worden, daß bei zeitlich versetzter Gabe des Chinolons und des kationenhaltigen Medikamentes (2 bis 4 Stunden) die Interaktion deutlich reduziert wird bzw. nicht mehr nachweisbar ist [[52]]. Die entscheidende Frage ist jedoch, inwieweit diese Ergebnisse im Rahmen der ambulanten Therapie umgesetzt werden können. Bei einer stationären Behandlung können solche Regeln eher befolgt werden als außerhalb einer Klinik. Große Bedeutung kommt letztlich der Information des Patienten über solche Interaktionen durch den verordnenden Arzt zu.

Da Chinolone wahrscheinlich über ein Magnesiumion an einen Komplex aus der bakteriellen Gyrase und der DNA binden und dadurch die Vermehrung der Erreger hemmen, kann angenommen werden, daß die Fähigkeit der Medikamente zur Chelatbildung mit Magnesium essentiell für die antibakterielle Wirkung ist. Deshalb wird bei jedem antibakteriell wirksamen Chinolon zumindest mit der Möglichkeit relevanter Interaktionen mit di- und trivalenten Kationen zu rechnen sein [[53]].

Interaktionen mit Theophyllin und Coffein

Bei der Behandlung von COPD-Patienten mit einem Fluorchinolon sollte beachtet werden, daß es zu einer Interaktion mit Theophyllin kommen kann. Als Ursache für diese Interaktion ist die Hemmung von Cytochrom P 450-abhängigen Monooxygenasen erkannt worden (CYP 1A2). Das erste Fluorchinolon, das während der klinischen Erprobung entsprechend auffiel, war Enoxacin [[54]]. Bei neun von 15 Patienten mit chronischer Bronchitis, die wegen einer akuten bakteriell verursachten Exazerbation ihrer Erkrankung gleichzeitig mit Theophyllin und Enoxacin behandelt wurden, mußte die Behandlung wegen erheblicher Unverträglichkeitsreaktionen (Übelkeit!) abgebrochen werden [[55], [56]]. Grund war eine Erhöhung der Theophyllin-Plasmakonzentrationen, die auftrat, wenn Theophyllin zusammen mit Enoxacin eingenommen wurde.

Diese bedeutsame Interaktion kann auch bei Gabe von Ciprofloxacin auftreten; besondere Vorsicht ist bei der Behandlung mit höheren Dosierungen geboten [[24], [57]].

Von den neueren Fluorchinolonen ist diese Interaktion nur bei Grepafloxacin beobachtet worden. Bei gesunden Probanden, die bestimmte Voraussetzungen erfüllten (ähnliches Lebensalter, Körpergewicht, Nichtraucher etc.), war die Plasmakonzentration von Theophyllin bei gleichzeitiger Gabe von Grepafloxacin (600 mg) etwa doppelt so hoch wie ohne das Chinolon (8,3 vs. 15,1 mg/l). Drei von 12 Probanden brachen die Studie ab, weil die erhöhten Theophyllin-Spiegel zu erheblichen unerwünschten Wirkungen führten (Übelkeit, Erbrechen, Desorientiertheit, Anstieg der Herzfrequenz etc.). Wenn Patienten gleichzeitig mit Theophyllin und Grepafloxacin behandelt werden sollen, muß die Theophyllindosis halbiert werden - im Zweifelsfall sollte der Theophyllinspiegel bestimmt werden [[15]].

Auch Coffein ist ein Methylxanthin und sein Abbau wird ebenfalls durch einige Fluorchinolone in analoger Weise beeinflußt wie der Theophyllin-Metabolismus [[58]]. So wurden zum Beispiel in einer Untersuchung Veränderungen der Coffein-Kinetik bei gleichzeitiger Gabe von Coffein beobachtet: die Halbwertzeit wurde, nach dreitägiger Ciprofloxacin-Behandlung von 5,2 auf 8,2 Stunden verlängert und die Clearance wurde um etwa ein Drittel reduziert. Bei diesen Untersuchungen fiel außerdem ein Anstieg der AUC des Ciprofloxacins bei gleichzeitiger Gabe mit Coffein auf [[59]].

Patienten, die mit Ciprofloxacin oder Grepafloxacin behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, daß ihre Coffeinelimination reduziert sein kann und daß sie daher den Kaffee- oder Teegenuß während der antibakteriellen Chemotherapie mit Chinolonen reduzieren sollten.

Interaktionen zwischen Fluorchinolonen und anderen Medikamenten

Die wichtigste Cytochrom P450-Form für den Arzneistoffmetabolismus ist CYP3A4, das viele Arzneistoffe metabolisiert (Makrolid-Antibiotika, Nifedipin, Midazolam, Ciclosporin und andere). Die Hemmung des Abbaus über CYP3A4 ist zum Beispiel für Ciclosporin als Ursache zahlreicher Interaktionen identifiziert worden. Eine Interaktion zwischen Fluorchinolonen, die die Form CYP1A2 inhibieren, und Ciclosporin, das von CYP3A4 metabolisiert wird, liegt daher zunächst nicht nahe. Ähnliches gilt für andere Arzneimittel.

Angesichts der geringen therapeutischen Breite von Arzneimitteln wie Ciclosporin und Warfarin sollte jedoch stets eine gewisse Wachsamkeit bei gleichzeitiger Gabe vorhanden sein. In Einzelfällen sind durchaus Interaktionen zwischen einigen Chinolonen (z. B. Ciprofloxacin) und Warfarin oder Ciclosporin beschrieben worden. Es muß bedacht werden, daß die Expression der verschiedenen Cytochrome in der Leber einer erheblichen individuellen Variabilität unterliegt und deren Aktivität durch andere Einflüsse verändert sein kann (Rauchen). Studien an einer begrenzten Anzahl gesunder Probanden können daher nicht mit absoluter Sicherheit ein entsprechendes Risiko in allen Fällen ausschließen.

Danksagung

Der Autor dankt Frau Barbara Steyn sehr herzlich für die Mithilfe bei der Erstellung des Manuskriptes.

Tab. 5Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Fluorchinolonen und anderen Arzneimitteln (Cipro = Ciprofloxacin; Grepa = Grepafloxacin; Levo = Levofloxacin; Spar = Sparfloxacin; Moxi = Moxifloxacin)

Fluorchinolon					anderes Arzneimittel	Wirkung
Cipro	Spar	Levo	Grepa	Moxi
1. Mehrwertige Metallkationen und metallhaltige Arzneimittel (Bildung von Chelatkomplexen)
+	+	+	+	+	kationenhaltige Mittel: (Al+++, Ca++, Fe++, Mg++, Zn++ Antacida, Vitamine1, Molkereiprodukte)	↓ Absorption des Chinolons
+	+	+	+	+	Sucralfat	↓ Absorption des Chinolons
+	+	+	+	+	Didanosin	↓ Absorption des Chinolons
2. Methylxanthine (Hemmung hepatischer Monooxygenasen, CYP1A2)
+			+		Theophyllin	↑ des Theophyllinspiegels
+			+		Coffein	↑ des Coffeinspiegels
1) Multivitaminpräparate enthalten oft Zusätze von Zink oder Eisen

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1 Herrn Prof. Dr. H. Lode zum 60. Geburtstag gewidmet