Rezessiv vererbter Mangel an sekretorischem WFDC2 (HE4) verursacht Nasenpolypen und Bronchiektasen

Rationale: Bronchiektasen sind eine pathologische Erweiterung der Bronchien in den Atemwegen, die mit umweltbedingten oder genetischen Ursachen (z. B. Mukoviszidose, primäre ziliäre Dyskinesie und primäre Immundefizienzstörungen) assoziiert sind. Die meisten Fälle bleiben jedoch idiopathisch.

Ziele: Identifikation neuer genetischer Defekte in ungelösten Fällen von Bronchiektasen, die mit schwerer Rhinosinusitis, Nasenpolypen und pulmonaler Infektion durch Pseudomonas aeruginosa einhergehen.

Methoden: DNA wurde mittels Next-Generation-Sequencing oder gezielter Sanger- Sequenzierung analysiert. RNA wurde durch quantitative PCR und Einzelzell-RNA-Sequenzierung untersucht. Patientenabgeleitete Zellen, Zellkulturen und Sekrete (Schleim, Speichel, Samenflüssigkeit) wurden mittels Western Blotting und Immunfluoreszenzmikroskopie analysiert, und die mukoziliäre Aktivität wurde gemessen. Blutserum wurde mit einem elektrochemilumineszenten Immunoassay untersucht. Proteinstrukturanalysen und proteomische Untersuchungen wurden genutzt, um die Auswirkungen einer krankheitsverursachenden Gründervariante zu bewerten.

Messungen und Hauptergebnisse: Wir identifizierten biallelische pathogene Varianten im WAP four-disulfide core domain 2 (WFDC2) bei 11 Personen aus 10 nicht verwandten Familien, die aus den Vereinigten Staaten, Europa, Asien und Afrika stammen. Die Expression von WFDC2 wurde vorwiegend in sekretorischen Zellen des Kontroll-Atemwegepithels sowie in submukösen Drüsen nachgewiesen. Wir zeigen, dass WFDC2 bei WFDC2-defizienten Personen unterhalb der Nachweisgrenze im Blutserum liegt und in Proben von Speichel, Samenflüssigkeit und Flüssigkeit der Atemwegsoberfläche kaum nachweisbar ist. Computersimulationen und Deglykosylierungsassays deuten darauf hin, dass die krankheitsverursachende Gründervariante p.Cys49Arg die Glykosylierung und damit die Sekretion des reifen WFDC2 strukturell beeinträchtigt.

Schlussfolgerungen: WFDC2-Dysfunktion stellt eine neuartige molekulare Ätiologie der Bronchiektasen dar, die durch einen Mangel an einem sekretierten Bestandteil der Atemwege gekennzeichnet ist. Ein kommerziell verfügbarer Bluttest in Kombination mit genetischer Testung ermöglicht die Diagnose.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
28. Februar 2025