Präkonzeptionelle Optimierung des Glukose- und Insulinstoffwechsels bei Kinderwunschpatientinnen – hohe Spontankonzeptionsrate vor geplanter assistierter Reproduktion

Zusammenfassung

Fragestellung Eine hyperglykämische Stoffwechsellage und eine Insulinresistenz können einen negativen Einfluss auf Fertilität und Schwangerschaftsoutcome haben. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Untersuchung der Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen von Kinderwunschpatientinnen mit Spontankonzeption vor geplanter assistierter Reproduktion (ART). Analysiert wurden assoziierte Risikofaktoren der Patientinnen in Bezug auf Lebendgeburt oder Abort.

Methodik Aus einer Gesamtkohorte von 589 Schwangerschaften wurden 129 Kinderwunschpatientinnen mit Spontankonzeption vor geplanter ART genauer analysiert. Präkonzeptionell sowie nach Feststellung einer Schwangerschaft erfolgte ein 75-g-oGTT (oGTT: oraler Glukosetoleranztest) mit Glukosemessung und Insulinresistenztestung. Bei Auffälligkeiten oder Risikofaktoren für Gestationsdiabetes (GDM) erfolgte eine präkonzeptionelle Metformintherapie (Off-Label-Use). Der Schwangerschaftsverlauf sowie das Schwangerschaftsoutcome der definierten Kohorte wurden erhoben.

Ergebnis Die Spontankonzeptionsrate vor geplanter ART nach therapeutischer Intervention bei Auffälligkeiten im Glukose-/Insulinstoffwechsel lag bei 21,9% (n = 129/589). In 66,7% der 129 Schwangerschaften kam es zur Geburt, 32 Patientinnen erlitten einen Abort. 76,0% wurden aufgrund eines polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS), eines positiven GDM-Risikoprofils oder präkonzeptionell auffälligen Glukose-/Insulinstoffwechsels mit Metformin (Off-Label-Use) behandelt. 55,8% der Kohorte entwickelten einen GDM. Einen signifikanten Unterschied zeigten GDM-Patientinnen hinsichtlich des Insulinbedarfs in Abhängigkeit zur Metformineinnahme. 24,6% der GDM-Patientinnen unter Metformintherapie entwickelten einen insulinbehandelten GDM, ohne Metforminmedikation 53,8%. Die PCOS-Rate in der Studienpopulation mit Lebendgeburt war signifikant höher (57,0%) als bei den Abortpatientinnen (31,3%). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Geburt- und Abortrate mit/ohne Metformin sowie GDM und Metformineinnahme.

Schlussfolgerung Die hohe Spontankonzeptionsrate der Kinderwunschkohorte unterstreicht die Bedeutung der präkonzeptionellen Glukose-/Insulinstoffwechseloptimierung für die Fruchtbarkeit. Zudem unterstreicht die hohe Rate an GDM bei Schwangeren mit Sterilitätsanamnese die Wichtigkeit, die Sterilitätsdiagnostik auf die Untersuchung des Glukosestoffwechsels und Testung auf Insulinresistenz zu erweitern. Möglicherweise profitierten zudem gerade PCOS-Patientinnen von der präkonzeptionellen Metforminmedikation, was die hohe Lebendgeburtenrate in dieser Patientinnengruppe erklärt.

Schlüsselwörter

Gestationsdiabetes - früh einsetzender Gestationsdiabetes - FREGDM - ART - Metformin

Einleitung

Sterilität betrifft zwischen 8 und 12% aller Paare im fortpflanzungsfähigen Alter [1]. Die Hauptursachen der seit einigen Jahren zunehmenden weiblichen Sterilität sind neben erworbenen Sterilitätsfaktoren wie Tubenschäden durch sexuell übertragbare Krankheiten vor allem Übergewicht, Adipositas, das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) und das zunehmende mütterliche Alter [2], [3].

Bei der assistierten Reproduktion ist bekannt, dass Übergewicht nachweisbar zu einer reduzierten Eizellqualität, Embryonenentwicklung und Implantationschance führt [4]. Gerade in der reproduktiv aktiven Altersgruppe sind die Prävalenzen der Adipositas und daraus folgend auch des Diabetes mellitus (DM) Typ 2 in den letzten Jahren zunehmend angestiegen. Beinahe 25% aller Frauen in Deutschland sind adipös und über 50% übergewichtig [5]. Adipositas, Übergewicht, hohes mütterliches Alter und PCOS stellen Risikofaktoren für Sterilität, aber auch für die Entwicklung eines Gestationsdiabetes dar [6]. Somit sollten bei einer Sterilität die Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes geprüft und insbesondere bei Gewichtsproblemen, PCOS und erhöhtem mütterlichen Alter bereits präkonzeptionell Stoffwechseluntersuchungen durchgeführt und ggf. therapeutische Schritte eingeleitet werden.

In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde von einer Gesamtkohorte von 589 Schwangerschaften ein Kollektiv von 129 Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch analysiert, welches vor Durchführung einer geplanten assistierten Reproduktion (ART) spontan konzipierte. Ziel der retrospektiven Auswertung war es, dieses definierte Patientinnenkollektiv (n = 129) mit Spontankonzeption vor ART zu analysieren und dessen Risikoprofil hinsichtlich Alter, Body-Mass-Index, habitueller Abortneigung, Glukose- und Insulinstoffwechsel, Medikation, Schwangerschaftskomplikationen, Geburt und GDM zu definieren. Sekundäres Ziel der Studie war es, in dem definierten Kollektiv die assoziierten Einflussfaktoren in Bezug auf Lebendgeburt oder Abort zu finden. Dabei wurde das Risikoprofil der Patientinnen (Fokus auf den Glukose- und Insulinstoffwechsel) mit Spontanschwangerschaften bis zur Lebendgeburt mit denjenigen, die einen Abort in der Frühgravidität erlitten, verglichen.

Patientinnen und Methodik

In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde ein Kollektiv von 129 Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch analysiert, die zur Durchführung einer ART im Zeitraum vom 01.07.2011 bis zum 31.12.2013 ein Zentrum für Reproduktionsmedizin aufsuchten und vor der geplanten ART-Behandlung spontan konzipierten ([Abb. 1]). Von insgesamt 589 Schwangerschaften im genannten Zeitraum erfolgten 460 Schwangerschaften durch ART, 129 Schwangerschaften erfolgten durch Spontankonzeption, welche im Verlauf weiter analysiert wurden. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen mit einem positiven β-hCG-Wert (≥ 5 IU/l) im genannten Zeitraum.

Abb. 1 Studiendesign im Flowchart.

Die Patientinnen erhielten präkonzeptionell eine ausführliche Sterilitätsdiagnostik sowie einen 75-g-oGTT (oGTT: oraler Glukosetoleranztest) mit zeitgleicher Insulinspiegel- und Glukosemessung (Zeitpunkt – ZP nüchtern/60/120 min). Eine präkonzeptionelle Glukosestoffwechselstörung wurde bei Nachweis einer abnormen Nüchtern-Glukose (100 – 125 mg/dl – 5,6 – 6,9 mmol/l) oder einer gestörten Glukosetoleranz (2-h-Plasmaglukose im oGTT im Bereich 140 – 199 mg/dl – 7,8 – 11,0 mmol/l) diagnostiziert. Im Rahmen dieser Studie wurde eine präkonzeptionelle Glukosestoffwechselstörung zusätzlich bei Überschreiten der Grenzwerte für Gestationsdiabetes definiert (Nüchtern-Glukosewert ≥ 92 mg/dl, 1-h-Glukosewert ≥ 180 mg/dl oder 2-h-Glukosewert ≥ 153 mg/dl) [7]. Für die Beurteilung des Insulinstoffwechsels wurden für die Studie neben dem Insulinsensitivitätsindex (ISI) und HOMA-Index folgende empirische Insulingrenzwerte festgelegt: nüchtern ≥ 10 mU/l, 1-h-Wert ≥ 50 mU/l, 2-h-Wert ≥ 25 mU/l ([Tab. 1]). Bei präkonzeptionellen Auffälligkeiten im Glukose-/Insulinstoffwechsel oder anamnestischen Risikofaktoren für die Entwicklung eines GDM wurde die Behandlung mit Metformin („off-label use“) begonnen. Alle durch Spontankonzeption schwangeren Frauen erhielten unverzüglich bei Nachweis eines positiven β-hCG-Wertes einen diagnostischen 75-g-oGTT in der Schwangerschaft zur Testung auf einen früh einsetzenden Gestationsdiabetes (FREGDM). Bei unauffälligen Glukosewerten in der Frühschwangerschaft wurde der oGTT entsprechend der Leitlinie spätestens in der 24 + 0 bis 27 + 6 SSW wiederholt [7]. Bei allen Frauen wurden der Schwangerschaftsverlauf sowie das kindliche Outcome (Lebendgeburt/Abort) dokumentiert.

Tab. 1 Diagnosegrenzwerte für die Diagnose Gestationsdiabetes im venösen Plasma nach IADPSG-Konsensus-Empfehlungen (2010) sowie die empirisch festgelegten Insulingrenzwerte für die Diagnose Insulinstoffwechselstörung.

Zeitpunkt der Messung	Glukosewert (mg/dl)	Glukosewert (mmol/l)	Insulinwert (mU/l)
nüchtern	92	5,1	10
nach 1 Stunde	180	10,0	50
nach 2 Stunden	153	8,5	25

Statistik

Zur Datenanalyse wurde SPSS Statistic Software Version 22.0 (IBM, Corp., New York) verwendet. Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt. Für die Beurteilung eines Zusammenhangs wurde eine lineare Regressionsanalyse mit dem Bestimmtheitsmaß R² verwendet. Dabei besteht bei R² = 0 kein Zusammenhang und bei R² = 1 ist die komplette Varianz der abhängigen Variable durch die unabhängige erklärbar.

Ergebnisse

Demografische Daten

Die Spontankonzeptionsrate in der beschriebenen Studienpopulation (n = 589) lag nach durchgeführter Sterilitätsdiagnostik sowie Vorbehandlung eines auffälligen Glukose-/Insulinstoffwechsels (Ernährungsberatung, körperliche Aktivität, Metformin) bei 21,9% (n = 129). Die wichtigsten demografischen Daten der Gruppe von Frauen mit Spontankonzeption sind in [Tab. 2] zusammengefasst.

Tab. 2 Demografische und anamnestische Daten der Patientinnen mit Spontankonzeption nach Vorstellung in einem Kinderwunschzentrum. Angaben als Mittelwerte oder in Prozent (absolute Zahlen).

	Studienpopulation (n = 129)
Alter (Jahre)	32,74
Body-Mass-Index (BMI)	23,51
primäre Sterilität	46,5% (60)
sekundäre Sterilität	53,5% (69)
Nullipara	74,4% (96)
Multipara	25,7% (33)
habituelle Aborte	43,3% (55)
PCOS	51,2% (66)
Gerinnungsstörung	22,5% (29)

Die BMI-Verteilung der Studienpopulation entsprechend den WHO-Kriterien wird in [Abb. 2] aufgezeigt, über 70,0% der Frauen waren normalgewichtig.

Abb. 2 BMI-Verteilung nach WHO.

Bei 86 der 129 Patientinnen (66,7%) kam es zur Entbindung eines gesunden Kindes, 32 (24,8%) Frauen erlitten einen Abort. Von den Lebendgeburten wurden 33,3% (n = 29) per Kaiserschnitt zur Welt gebracht, die Rate an Frühgeburten lag bei 10,0%. Das Geburtsgewicht der Kinder lag im Median bei 3250 g. Das Geburtsgewicht der Kinder zeigte in der Gesamtauswertung keinen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich von GDM- und Nicht-GDM-Patientinnen. Die Analyse von Gerinnungsstörung, Schilddrüsenerkrankungen sowie vorausgegangene ART zeigten keinen signifikanten Einfluss auf Abort- oder Lebendgeburtrate.

Metformin

98 Frauen (76,0%) wurden präkonzeptionell aufgrund von Risikofaktoren für die Entwicklung eines GDM, PCOS oder Auffälligkeiten im Glukose-/Insulinstoffwechsel mit Metformin behandelt. Die eingenommene tägliche Dosis betrug bei 74,5% (n = 73) der Patientinnen nach einschleichendem Beginn 1500 mg/Tag. 19,4% (n = 20) nahmen 2000 mg Metformin/Tag ein. 5,1% (n = 5) der Patientinnen erhielten aufgrund eines schwankenden Nebenwirkungsprofils individuell angepasste Dosen an Metformin.

Die Metformineinnahme zeigte keinen signifikanten Einfluss auf Abort (75,0% Metformin) oder Lebendgeburtrate (76,7% Metformin) (p = 0,843).

Glukosestoffwechselstörung und Gestationsdiabetes

Die analysierten 129 Spontanschwangerschaften aufgeschlüsselt auf Gestationsdiabetes mit Unterteilung in pathologische Auffälligkeiten im oGTT, Therapie sowie Schwangerschaftsoutcome sind in [Abb. 3] als Flussdiagramm dargestellt.

Im präkonzeptionellen Basis-oGTT (n = 95) zeigten 19,8% (n = 8) der Frauen Glukosewerte, die über den diagnostischen Grenzwerten für Gestationsdiabetes lagen. Insgesamt entwickelten 55,8% (n = 72) der 129 Patientinnen einen GDM. In 84,6% ließ sich ein GDM bereits im 1. Trimenon diagnostizieren. Von den Frauen mit einer bereits präkonzeptionell diagnostizierten Glukosestoffwechselstörung entwickelten später 77,8% (n = 14) einen GDM. Alle präkonzeptionell unauffälligen Patientinnen entwickelten im Verlauf zu 62,3% (n = 48) einen GDM (p = 0,215). Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p < 0,05) in der Gruppe der GDM-Patientinnen hinsichtlich der Entwicklung des Insulinbedarfs in Abhängigkeit von der Metformineinnahme. 24,6% (n = 14) der GDM-Patientinnen unter Metformintherapie entwickelten einen insulinbedürftigen GDM, während die Rate des insulinbehandelten GDM bei Frauen ohne Metforminmedikation bei 53,8% (n = 7) lag.

Insgesamt wiesen 31,1% (n = 22) der Frauen mit einem diagnostizierten GDM ein positives familiäres Risikoprofil auf. 63,3% (n = 50) der Frauen mit Lebendgeburt entwickelten während der Schwangerschaft einen GDM. Unter den Abortpatientinnen wurde lediglich bei 46,9% (n = 15) der Frauen ein GDM diagnostiziert. Es zeigte sich zudem, dass eine Abortanamnese sowie ein Alter >/< 35 Jahre keinen signifikanten Risikofaktor für die Entwicklung eines GDM in unserer Studienpopulation darstellten (p > 0,05).

Polyzystisches Ovarsyndrom

Die PCOS-Rate der Gesamtpopulation betrug 51,6% (n = 66). Die PCOS-Rate war in der Population der Frauen mit Lebendgeburt signifikant höher als bei den Abortpatientinnen (57,0%/n = 49 vs. 31,3%/n = 10, p < 0,05). PCOS-Patientinnen ohne Metformineinnahme (n = 13) erlitten zu 27,3% einen Abort, unter Metformineinnahme (n = 53) nur in 14,6% (p = 0,312). Bei 54,2% (n = 39) der GDM-Patientinnen lag gleichzeitig ein PCOS vor (p = 0,375). Auch die GDM-Rate unter PCOS-Patientinnen mit (60,4%) und ohne (53,8%) Metforminmedikation zeigte keinen statistischen Unterschied (p = 0,53).

Insulinresistenz

Die empirisch festgelegten Insulingrenzwerte (nüchtern ≥ 10 mU/l, 1-h-Wert ≥ 50 mU/l, 2-h-Wert ≥ 25 mU/l) waren bei 87,8% der Patientinnen mit präkonzeptioneller Insulinspiegelmessung überschritten. Der Insulinsensitivitätsindex (ISI) zeigte bei 52,1% und der HOMA-Index (≥ 2) bei 26,0% der Patientinnen auffällige Werte. In 56,0% der Fälle lag neben der Insulinresistenz ein PCOS vor. Von den bereits präkonzeptionell insulinresistenten Patientinnen entwickelten 63,7% einen GDM. Die präkonzeptionelle Diagnose einer Insulinresistenz zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung eines GDM (p = 0,844). In Bezug auf die Geburts- und Abortrate sowie die Entwicklung eines GDM ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Frauen mit einem auffälligen oder unauffälligen ISI oder HOMA-Index (p = 0,987). Ein signifikanter Zusammenhang (p = 0,001) mit großer Effektstärke (R² = 0,11) zeigte sich zwischen dem HOMA-Index und dem BMI der Patientinnen: je höher der BMI, desto höher der HOMA-Index.

Alter und BMI

In dem Gruppenvergleich zwischen den Abortpatientinnen und den Frauen mit Geburt eines Kindes ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,019) im Hinblick auf das Alter der Patientinnen ([Abb. 4]). In der Gruppe der < 35-Jährigen erlitten 19,4% einen Abort, wohingegen in der Gruppe der > 35-Jährigen die Abortrate mit 39,1% signifikant höher lag (p = 0,032). In der Gruppe der Patientinnen mit Abortanamnese (≥ 2 Aborte) lag die Abortrate signifikant höher (p = 0,009) ([Abb. 4]).

Abb. 3 Schematische Flowchartdarstellung der analysierten 129 Spontanschwangerschaften (s. [Abb. 1]) aufgeschlüsselt auf Gestationsdiabetes mit Unterteilung in pathologische Auffälligkeiten im oGTT, Therapie sowie Schwangerschaftsoutcome.

Abb. 4 Übersicht des Risikoprofils der Kollektivgruppe mit Abort versus Kollektivgruppe mit Lebendgeburt.

Diskussion

Die wichtigsten Ergebnisse der vorliegenden Studie sind:

1. Die hohe Spontankonzeptionsrate (21,9%) von Kinderwunschpatientinnen, die möglicherweise auf die therapeutische Optimierung von präkonzeptionellen Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen zurückgeführt werden könnte;

2. der Nachweis von 70,0% normalgewichtigen Studienteilnehmerinnen, wodurch sich das durch Adipositas erhöhte Risiko von Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen relativiert;

3. 87,8% der Kinderwunschpatientinnen (Risikokollektiv) zeigten präkonzeptionell Auffälligkeiten im Insulinstoffwechsel, 76,0% der Gesamtpopulation sind präkonzeptionell mit Metformin behandelt worden;

4. die GDM-Rate im Gesamtkollektiv (Risikokollektiv: Kinderwunschpatientinnen) betrug 55,8%, in 84,6% wurde der GDM bereits im 1. Trimenon diagnostiziert;

5. unter Metformineinnahme entwickelten signifikant weniger GDM-Patientinnen einen insulinpflichtigen GDM.

Übergewicht und Adipositas

Die Prävalenz von Übergewicht ist welt- und deutschlandweit in den vergangenen Jahren stetig angestiegen. Die „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ kam zu dem Ergebnis, dass im Zeitraum 2008 bis 2011 53,0% der Frauen präadipös und 23,9% adipös waren [5]. In unserer Studie waren 16,1% der Patientinnen präadipös und 9,7% adipös. Die geringere Prävalenz von Präadipositas und Adipositas in unserem Studienkollektiv könnte auf das relativ junge Patientinnenkollektiv zurückzuführen sein sowie den meist höheren Sozialstatus von Kinderwunschpatientinnen, was wiederum mit geringerer Prävalenz von Adipositas bei Frauen assoziiert ist [10]. Durch die geringe Rate an Adipositas in unserem Kollektiv relativiert sich das durch Adipositas erhöhte Risiko von Glukose- und Insulinstoffwechselstörungen.

Insulinresistenz und Metformin

Bezogen auf den Insulinstoffwechsel ergab sich in diesem Studienkollektiv eine sehr hohe Prävalenz einer Insulinresistenz (HOMA-Index zu 26,0% auffällig, ISI zu 52,1% auffällig, empirische Insulingrenzwerte zu 87,8% auffällig). Es bleibt festzuhalten, dass der HOMA-Index und der ISI Modelle sind, durch die eine Insulinresistenz messbar und vergleichbar ist, deren Aussagekraft aber im Rahmen der mathematischen Modelle begrenzt bleibt [11]. Die Insulinresistenz zeigt in unserem Kollektiv keinen statistischen Zusammenhang mit der Entwicklung von GDM, Geburts- oder Abortrate. 76,0% der Studienpatientinnen wurde präkonzeptionell mit Metformin behandelt. Neuere Studien zeigen, dass Metformin auch effektiv und sicher in der Schwangerschaft angewendet werden kann; es wird von einigen Autoren bereits für die Behandlung von Gestationsdiabetes und dessen Prävention empfohlen [12], [13], [14]. Aktuelle Studien zeigen keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des kindlichen Gewichts, des Gestationsalters, des Gesundheitszustands, der perinatalen Mortalität und der Frühgeburtlichkeit zwischen Insulin und Metformin in der Behandlung des GDM, die neonatale Hypoglykämierate bei Neugeborenen konnte aber in der metforminbehandelten GDM-Gruppe reduziert werden [12], [15], [16]. Andere Daten zeigen, dass Metformin bei Patientinnen mit GDM den Insulinbedarf sogar reduzieren kann [17]. Dies konnten wir auch in unserer Studie bestätigen. Unter den metforminbehandelten GDM-Patientinnen entwickelten signifikant (p = 0,038) weniger Patientinnen einen insulinbehandelten GDM als jene Frauen, die kein Metformin einnahmen. Die gesamte GDM-Rate unter den Patientinnen mit und ohne Metformin-Vorbehandlung zeigte keinen statistischen Unterschied. In der aktuellen GDM-Leitlinie ist Metformin als „off-label use“, auch in Kombination mit Insulin, eine Option zur medikamentösen Behandlung eines GDM.

GDM

Die GDM-Prävalenz von 55,8% in der vorliegenden Studie ist auf mehr als das 4-Fache im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht [9]. Dies lässt darauf schließen, dass bei normalgewichtigen Kinderwunschpatientinnen ein gestörter Glukose- und Insulinstoffwechsel eine überdurchschnittlich große Rolle in der Fertilitätsproblematik spielt. In unserer Studie wurde der GDM in 87,8% bereits in der Frühschwangerschaft als „früher GDM“ oder „früh einsetzender GDM“ (FREGDM) diagnostiziert. Da viele der durchgeführten oGTTs in der frühen Schwangerschaft unter einer laufenden Metforminmedikation durchgeführt wurden, ist von einer noch höheren frühen GDM-Rate auszugehen. Die Daten zeigen, dass bei einem Risikokollektiv mit nachweisbaren Risikofaktoren für GDM mit dem GDM-Screening nicht bis zur 24. SSW gewartet werden sollte. Eine frühzeitige Diagnostik mit Nüchternglukose im Rahmen eines 75-g-oGTT und der Messung von HBA_1c könnte Implantationsversagen und Stoffwechselprobleme vermeiden.

PCOS

Bei 51,2% der analysierten Patientinnen wurde ein PCOS diagnostiziert. Die GDM-Rate war unter den PCOS-Patientinnen (59,1 vs. 52,4%) nicht signifikant (p = 0,375) erhöht. In unserem Studienkollektiv waren in der Gruppe der spontan konzipierenden Patientinnen mit Lebendgeburt signifikant häufiger PCOS-Patientinnen vertreten als in der Vergleichsgruppe mit Abort. Aus der Literatur ist bekannt, dass gerade PCOS-Patientinnen von der Metformintherapie profitieren [18]. Die gute präkonzeptionelle Einstellung des Insulin- und Glukosestoffwechsels durch Metformin sowie zum Zeitpunkt der Implantation verhilft dem PCOS-Kollektiv möglicherweise zu einer spontanen und fortlaufenden Schwangerschaft.

Alter

Mit zunehmendem Alter steigt nicht nur das Risiko für eine Sterilität und Fehlgeburt, sondern auch für die Entwicklung eines GDM [19]. Aufgrund des mangelnden Bewusstseins für den Einfluss des Alters auf die Fertilität [21] sollte im ambulanten Bereich optimalerweise das Thema Kinderwunsch und Alter bereits frühzeitig angesprochen werden. Das durchschnittliche Alter in unserer Studie betrug 33 Jahre. 38,9% (n = 50) der Patientinnen waren bereits älter als 35 Jahre. In der Allgemeinbevölkerung lag im Jahre 2014 das Alter der Frau bei Geburt in 16,7% bei über 35 Jahren [20]. Demgegenüber zeigt unser Kollektiv mit 38,8% an Frauen über 35 Jahren eine deutlich höhere Rate an älteren Frauen, was sicherlich auf das besondere Kollektiv der Kinderwunschpatientinnen zurückzuführen ist. Analog dazu zeigte sich im Gruppenvergleich unseres Kollektivs (Abort vs. Lebendgeburt) ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Alters der Patientinnen. Insgesamt lag die Abortrate bei den unter 35-Jährigen bei 18,4%, während sie bei den Frauen über 35 Jahren 36,7% betrug.

Geburt, Geburtsgewicht und Geburtsmodus

Die Sectiorate ist bei GDM-Patientinnen gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht [22]. In unserer Studie lag die Sectiorate mit 33,3% ungefähr im deutschlandweiten Durchschnitt von 2014 (32,9%) [20]. Dass die Sectiorate trotz des hohen Anteils an GDM-Patientinnen in dem von uns untersuchten Patientinnenkollektiv nicht überdurchschnittlich hoch lag, mag wiederum an der Stoffwechseleinstellung der Patientinnen liegen, die eine Makrosomie weitgehend verhindern konnte. Ein GDM erhöht neben der Sectiorate auch das Risiko für einen vorzeitigen Blasensprung, vorzeitige Wehen sowie die daraus resultierende Frühgeburtlichkeit (5-fach erhöht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung) [23]. Unter einer optimalen Einstellung der Glukosewerte lässt sich das Risiko für eine Frühgeburt jedoch deutlich minimieren [24]. In unserer Studie waren 90,0% der Geburten Termingeburten, 8,3% Frühgeburten (moderate to late preterm) und 1,7% kamen zwischen der 28. – 31. SSW zur Welt (very preterm). Im GDM-Kollektiv lag die Frühgeburtsrate mit 7,0% nicht signifikant höher als in der Vergleichsgruppe ohne GDM. Wichtig zu erwähnen ist hierzu die möglicherweise zu geringe Fallzahl der Geburtsauswertungen für eine statistisch signifikante Aussage (Missing Data n = 23). Kinder von GDM-Patientinnen weisen häufiger eine Makrosomie auf und das Symptom „large for gestational age“ [23]. Ein sekundäres, aber bedeutendes Risiko mit weitreichenden Folgen birgt der GDM in der Entwicklung von intrauteriner Mangelversorgung mit dem Symptom „small for gestational age“ (SGA). Arbeiten konnten zeigen, dass Erwachsene, die mit erniedrigtem Geburtsgewicht zur Welt kamen, häufig eine gestörte Glukosetoleranz, Insulinresistenz und einen Typ-2-Diabetes aufweisen. Ebenso besteht bei Kinder mit erniedrigtem Geburtsgewicht ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko sowie das Risiko für die Entwicklung von Adipositas, PCOS und Insulinresistenz [25]. Somit weisen bereits Kinder durch die intrauterine Situation und die epigenetischen Effekte die Risikofaktoren der neuen Generation für gestörte Fertilität und auffälligen Glukose- und Insulinstoffwechsel auf [26].

Das Institut für angewandte Qualitätsförderung und Forschung im Gesundheitswesen gibt an, dass im Jahr 2014 91,5% der Kinder mit Normalgewicht zur Welt kamen und 1,2% der geborenen Kinder über 4500 g wogen [20]. In unserer Studie lag das Geburtsgewicht der Kinder im Median bei 3250 g, es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kindern von GDM-Patientinnen und Nicht-GDM-Patientinnen (p = 0,878).

Limitationen der Studie

Die hohe Konzeptionsrate von über 20% wird in der hier vorgestellten Studie auf die präkonzeptionelle Therapie von vorbestehenden Glukosestoffwechselstörungen zurückgeführt. Die Aussagekraft der Studie ist eingeschränkt durch das Fehlen einer Kontrollgruppe sowie die retrospektive Datenanalyse. Zudem wurden keine weiteren Sterilitätsfaktoren der Gesamtkohorte in die Analyse eingeschlossen. Prospektive Fallkontrollstudien zur Glukose-/Insulinstoffwechseloptimierung und deren Auswirkung auf die Fertilität werden benötigt, um die vorgestellten Daten zu bestätigen.

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse der Studie lassen den Erfolg einer präkonzeptionellen Stoffwechseloptimierung durch die hohe Rate an Spontankonzeptionen vor ART vermuten. Zudem unterstreicht die hohe Rate an GDM bei Schwangeren mit Sterilitätsanamnese die Wichtigkeit, den Glukosestoffwechsel einschließlich Testung auf Insulinresistenz als wesentliche Sterilitätsfaktoren bei Infertilität zu untersuchen, um für die Eizellreifung das ovarielle Mikromilieu und die Einnistungsbedingungen für einen Embryo zu optimieren. Eine hyperglykämische Stoffwechsellage und eine Insulinresistenz können das Ausbleiben einer Schwangerschaft zur Folge haben sowie durch Hemmung der Trophoblastenproliferation die Plazentaentwicklung und somit den Schwangerschaftsverlauf beeinträchtigen [8]. Solche frühen Plazentationsstörungen können zu Aborten in der Frühschwangerschaft, aber auch durch eine mangelhafte Plazentation zu Schwangerschaftskomplikationen wie zur Präeklampsie führen [28], [29].

Ein GDM hat weitreichende Folgen für Mutter und Kind. Präventionsstrategien sind erforderlich, um einer weiteren Zunahme von Stoffwechselstörungen entgegenzuwirken [27]. Ein entgleister Glukosestoffwechsel der Mutter kann zu einer negativen fetalen Programmierung durch DNA-Methylierung und Histonmodifikationen mit weitreichenden langfristigen Folgen für das Kind führen. So weisen Kinder von GDM-Patientinnen ein erhöhtes Risiko für Adipositas, Hyperlipidämien, arterielle Hypertonie, PCOS und die Entwicklung eines Diabetes mellitus bereits im frühen Erwachsenenalter auf [30], [31]. Für die konsequente Prävention, Früherkennung eines GDM und dessen frühzeitige Behandlung ist deshalb eine enge Zusammenarbeit von Reproduktionsmedizinern, Gynäkologen und Diabetologen/Endokrinologen nötig und sinnvoll. Kinderwunschpatientinnen sollten demnach bestmöglichst so behandelt werden, als wären sie bereits schwanger. Durch die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit kann ein Schritt zur Präventionsmaßnahme durch positive Einflussnahme auf epigenetische Effekte im Bereich des Glukosestoffwechsels erreicht werden; ebenso können somit Konsequenzen für die Schwangeren sowie die zukünftige Generation vermieden werden.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that they have no conflict of interest./
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Ein ausgesprochener Dank gilt dem gesamten Team von profertilita für die Unterstützung in der Betreuung der Patientinnen sowie Frau Helena Class und der Arbeitsgemeinschaft FREG für die Hilfe bei der Erstellung des Studiendesigns, der Datenbank, der Datensammlung sowie der kritischen und konstruktiven Analyse und Diskussion der Daten.

• References/Literatur

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