Zelluläre Mechanismen der systolischen Herzinsuffizienz

Zusammenfassung

Bei systolischer Herzinsuffizienz verursacht die kontraktile Dysfunktion des linken Ventrikels eine neuroendokrine Aktivierung, die zu maladaptiven Umbauprozessen des Herzens führt. Die Antagonisierung dieser neuroendokrinen Aktivierung ist daher das derzeit wichtigste Therapiekonzept bei systolischer Herzinsuffizienz. Auf zellulärer Ebene sind neben der Expression prohypertropher Gene insbesondere Störungen des kardiomyozytären Ca²⁺- und Na⁺-Haushalts, ein Energiedefizit und oxidativer Stress wichtige pathologische Veränderungen. Mitochondrien spielen hierbei eine zentrale Rolle, da sie die wichtigste Quelle für ATP, aber auch reaktive Sauerstoffspezies sind und ihre Funktion entscheidend durch Ca²⁺ und Na⁺ reguliert wird. Neuere pharmakologische Ansätze zielen daher auf eine Verbesserung der mitochondrialen und metabolischen Dysfunktion, um hierüber den Progress der Herzinsuffizienz abzumildern.

• Literatur

• 1 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016; 37: 2129-200
• 2 Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA. et al. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a multiorgan roadmap. Circulation 2016; 134: 73-90
• 3 Nickel A, Kohlhaas M, Maack C. Mitochondrial reactive oxygen species production and elimination. J Mol Cell Cardiol 2014; 73C: 26-33
• 4 Braunwald E. The path to an angiotensin receptor antagonist-neprilysin inhibitor in the treatment of heart failure. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1029-1041
• 5 Bay J, Kohlhaas M, Maack C. Intracellular Na⁺ and cardiac metabolism. J Mol Cell Cardiol 2013; 61: 20-27
• 6 Liu T, Takimoto E, Dimaano VL. et al. Inhibiting mitochondrial Na⁺/Ca²⁺ exchange prevents sudden death in a Guinea pig model of heart failure. Circ Res 2014; 115: 44-54
• 7 Münzel T, Camici GG, Maack C. et al. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 212-229
• 8 Maack C, Böhm M. Targeting mitochondrial oxidative stress in heart failure: Throttling the afterburner. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 83-86
• 9 Dai DF, Johnson SC, Villarin JJ. et al. Mitochondrial oxidative stress mediates angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and Galphaq overexpression-induced heart failure. Circ Res 2011; 108: 837-846
• 10 Nickel AG, von Hardenberg A, Hohl M. et al. Reversal of mitochondrial transhydrogenase causes oxidative stress in heart failure. Cell Metab 2015; 22: 472-484
• 11 von Hardenberg A, Maack C. Mitochondrial therapies in heart failure. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 491-514
• 12 Neubauer S. The failing heart – an engine out of fuel. N Engl J Med 2007; 356: 1140-1151
• 13 Lygate CA, Aksentijevic D, Dawson D. et al. Living without creatine: unchanged exercise capacity and response to chronic myocardial infarction in creatine-deficient mice. Circ Res 2013; 112: 945-955
• 14 Nickel A, Löffler J, Maack C. Myocardial energetics in heart failure. Basic Res Cardiol 2013; 108: 358
• 15 Sorokina N, O’Donnell JM, McKinney RD. et al. Recruitment of compensatory pathways to sustain oxidative flux with reduced carnitine palmitoyltransferase i activity characterizes inefficiency in energy metabolism in hypertrophied hearts. Circulation 2007; 115: 2033-2041
• 16 Aubert G, Martin OJ, Horton JL. et al. The failing heart relies on ketone bodies as a fuel. Circulation 2016; 133: 698-705
• 17 Bertero E, Roma L, Ameri P. et al. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: The sodium hypothesis. Cardiovasc Res.. 2017 [in press]