Aktuelle Rheumatologie 2016; 41(05): 383-389
DOI: 10.1055/s-0042-105743
Übersichtsarbeit
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Milde Mukopolysaccharidose-Formen

Mild Forms of Mucopolysaccharidosis
C. Lampe
1  Klink für Kinder und Jugendliche, Helios Dr Horst Schmidt Kliniken, Wiesbaden
,
M. Scarpa
2  Klink für Kinder und Jugendliche, Zentrum für seltene Erkrankungen, Helios Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden
,
C. M. Bellettato
3  Department of Women and Children Health, Brains for Brain Foundation, Padova, Italy
,
C. Lampe
2  Klink für Kinder und Jugendliche, Zentrum für seltene Erkrankungen, Helios Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden
› Author Affiliations
Further Information

Korrespondenzadresse

Dr. Christina Lampe
Klinik für Kinder und Jugendliche
Zentrum für seltene Erkrankungen
Helios Dr Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden
Ludwig-Erhard-Straße 100
65199 Wiesbaden
Phone: +49/611/43 2314   
Fax: +49/611/43 3197   

Publication History

Publication Date:
13 October 2016 (online)

 

Zusammenfassung

Gelenksteifigkeit und Kontrakturen in Kombination mit Skelettveränderungen und beidseitiger Hüftdysplasie ohne Entzündungszeichen können auf eine seltene, angeborene Erkrankung, eine Mukopolysaccharidose hinweisen. Die Mukopolysaccharidosen (MPS) gehören zu den lysosomalen Speicherkrankheiten und werden durch einen Mangel lysosomaler Enzyme, die für den Abbau von Glykosaminoglykanen (GAGs), wichtigen Bausteinen des Bindegewebes, verantwortlich sind, verursacht. Dies geschieht durch komplexe pathophysiologische Kaskaden und resultiert in einer Speicherung von GAGs in den Zellen. Hiervon sind fast alle Organe und Organsysteme betroffen. Die Anhäufung nicht abgebauter GAGs führt zu einer Vielzahl progredienter somatischer und neurologischer Symptome, einschließlich einer Skelettdysplasie sowie muskuloskeletalen und kardiorespiratorischen Komplikationen. Bei einigen MPS Formen kommt es zudem zu einer dementiellen Entwicklung. Früherkennung, ein geeignetes Management und – bei einigen MPS Formen verfügbare- Therapien beeinflussen die Lebensqualität der Patienten und können zu einer Verlangsamung oder einer Verhinderung irreversibler Komplikationen führen. Da es kein typisches „MPS-Symptom“ gibt, sondern erst die Summe vieler unspezifischer, vielzähliger und variabler Symptome zur Diagnose führt, werden insbesondere attenuierte/milder verlaufende MPS Formen oft übersehen, spät diagnostiziert und fälschlicherweise für eine (untypisch verlaufende) rheumatologische Erkrankung gehalten.


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Abstract

Joint stiffness and contractures, combined with skeletal abnormalities and bilateral hip dysplasia without signs of inflammation, may lead to the diagnosis of a rare inherited disease: mucopolysaccharidosis (MPS). MPSs are a group of lysosomal storage disorders caused by a deficiency of lysosomal enzymes, which are responsible for the degradation of glycosaminoglycans (GAGs), important components of the connective tissues. The enzyme defect triggers complex pathophysiological cascades leading to the storage of GAGs in the cells. This affects almost all organs and organ systems. The accumulation of non-degraded GAGs leads to a variety of progressive somatic and neurological symptoms, including skeletal, musculoskeletal and cardiorespiratory complications. Some MPS types also result in a mental decline. Early diagnosis, appropriate management and therapies available for some MPS types may improve patients’ quality of life and lead to a slowing of progression or prevention of irreversible complications. There is no typical “MPS symptom”. Only the sum of numerous non-specific and variable symptoms may lead to the diagnosis. Therefore, attenuated or milder MPS types are often overlooked, diagnosed late and mistaken for a rheumatological disease (with an uncharacteristic course).


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Einführung

Die Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine extrem heterogene Gruppe angeborener Stoffwechselerkrankungen, die durch das Fehlen oder eine Fehlfunktion von spezifischen lysosomale Enzymen beim Abbau von Mukopolysacchariden, die auch als Glykosaminoglykane (GAGs) bezeichnet werden, verursacht sind. Bisher wurden 11 verschiedene Enzymdefekte identifiziert, die zu 7 verschiedenen MPS Formen führen (MPS I, II, III, IV, VI, VII und IX). Die Zahlen V und VIII sind nicht vergeben [1] ([Tab. 1]).

Tab. 1 Enzymdefekte, akkumulierte GAGs und Eigennamen der MPS.

MPS-Typ

Eponym

Enzym-Defekt

GAG

I

Hurler, Hurler-Scheie, Scheie

Iduronidase

HS, DS

II

Hunter

Iduronat-2-Sulfatase

HS, DS

III A

Sanfilippo A

Heparan-N-Sulfatase

HS

III B

Sanfilippo B

N-Acetylglucosaminidase

HS

IIIC

Sanfilippo C

N-Acetyltransferase

HS

IIID

Sanfilippo D

N-Acetyl-α-Glucosamin-6 Sulfatase

HS

IVA

Morquio A

N-Acetyl-α-Galactosamin-6 Sulfatase

KS

IVB

Morquio B

β-Galaktosidase

KS

VI

Maroteaux-Lamy

Arylsulfatase B

DS

VII

Sly

β-Glucuronidase

HS, DS

IX

Natowicz

Hyaluronidase

Hyaluronan

Obwohl die pathophysiologischen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, scheint es, dass die Akkumulation der GAGs störend auf die Zellfunktionen wirkt, und zu Schäden der physiologischen Zellfunktionen führt, nämlich der Gewebe- und Organhomöostase. Inflammatorische Prozesse innerhalb der Zellen resultieren in einer Zytokinausschüttung und frühen Apoptose [2] [3].

Kinder mit MPS kommen normal groß und schwer sowie gesund erscheinend zur Welt. Die GAG-Akkumulation beeinflusst fortschreitend verschiedene Organe und Gewebe, einschließlich Skelett, Gelenke, Herz, Lunge, Augen, Ohren, Haut, Zähne, Atemwege, Leber, Milz, Blut, Knochenmark und das zentrale Nervensystem. Die Mukopolysaccharidosen sind somit chronisch progrediente Multisystemerkrankungen.

Obwohl die Formen MPS I, II, VI und VII einerseits viele Gemeinsamkeiten haben, nämlich insbesondere die Gelenksteifigkeiten und Gelenkkontrakturen ([Tab. 2]), variieren auch innerhalb der einzelnen MPS-Formen der Zeitpunkt des Beginns der Erkrankung und die Schwere der Symptome erheblich. Von sehr mild betroffenen Patienten mit kaum vorhandenen äußerlichen Stigmata bis hin zu schwersten Verläufen mit dem typischen äußeren Erscheinungsbild [4]

Tab. 2 Muskulo-skeletale Manifestationen der einzelnen MPS-Erkrankungen.

MPS I (schwer betroffen) M Hurler

Dysostosis multiplex, dysproportionierter Minderwuchs, Gelenk-Kontrakturen, Karpaltunnel-Syndrom, Hypoplasie des Dens Axis, atlanto-axiale Instabilität, Hüftdysplasie

MPS I (attenuiert)/M. Hurler-Scheie, M. Scheie

wie M. Hurler mit milderer Ausprägung, Gelenkkontrakturen, Hüftdysplasie

MPS II, M. Hunter

Dysostosis multiplex, dysproportionierter Minderwuchs, Gelenk-Kontrakturen, Karpaltunnel-Syndrom, Hypoplasie des Dens Axis, atlanto-axiale Instabilität,

MPS III, M. Sanfilippo

Somatische Manifestationen wenig ausgeprägt, Minderwuchs, selten Kontrakturen (Ellenbogengelenk), thorakolumbale Kyphose, Hüftdysplasie

MPS IV, M Morquio

schwere Skelet-Dysplasie, Dysostosis multiplex, dysproportionerter Minderwuchs, überstreckbare Gelenke, Hypoplasie des dens axis, atlanto-axiale Instabilität, pectus carinatum, Hüftdysplasie

MPS VI, M Maroteaux-Lamy

Dysostosis multiplex, dysproportionierter Minderwuchs, Gelenk-Kontrakturen, Karpaltunnel-Syndrom, Hypoplasie des Dens Axis, atlanto-axiale Instabilität, Hüftdysplasie

MPS VII, M. Sly

Dysostosis multiplex, dysproportionierter Minderwuchs, Gelenk-Kontrakturen, Karpaltunnel-Syndrom, Hypoplasie des Dens Axis, atlanto-axiale Instabilität, Hüftdysplasie

MPS IX, M. Natowicz

Minderwuchs, peri-artikuläre Weichteilschwellungen, Schwellungen der Synovialis, Gelenksergüsse; Erosionen der Hüftpfanne

In den letzten Jahren hat das Wissen über den klinischen Verlauf und die Pathophysiologie der Erkrankungen deutlich zugenommen, ebenso die therapeutischen Möglichkeiten. Frühe Diagnose und Therapie (möglichst vor dem Auftreten irreparabler Schäden) sind von entscheidender Bedeutung, da eine frühe Therapie den Krankheitsverlauf zumindest verlangsamt, manchmal sogar aufhält. Bis vor ca. 10 Jahren bestand die Therapie lediglich aus symptomatischen Maßnahmen, die Möglichkeiten haben sich seitdem erheblich erweitert. Eine Knochenmarkstransplantation kann bei Kindern mit MPS I (M. Hurler-Scheie, M. Hurler) unter 2 Jahren den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, indem die mentale Retardierung aufgehalten werden kann. Weiterhin steht für die MPS I, II und VI eine Enzymersatztherapie mit rekombinanten Enzymen zur Verfügung [5], seit neuestem auch für MPS IV. Auch wenn diese keine Heilung darstellt, zeigt sie doch positive Auswirkungen auf die Gehstrecke, Gelenkbeweglichkeit, Atemprobleme und Lebensqualität [6].

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, vor allem einen Überblick über die weniger schwer betroffenen Patienten mit MPS zu geben, die häufig der Aufmerksamkeit entgehen. Da sich die Symptome bei den attenuierten Patienten nur langsam und schleichend entwickeln, wird die Diagnose oft erst im jugendlichen oder Erwachsenenalter, oft Jahre oder Jahrzehnte nach dem Auftreten der ersten Symptome gestellt und ein frühzeitiger Therapiestart verhindert.


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Pathophysiologie der Mukopolysaccharidosen

Die Symptome der jeweiligen Mukopolysaccharidose werden unter anderen dadurch bedingt, welches Glykosaminoglykan in seinem Abbau gestört ist. Glykosaminoglykane (GAGs) sind Bestandteil der extrazellulären Matrix, langkettige sulfatierte oder azetylierte Aminozucker, die an ein Proteinrückgrat gebunden sind und somit ein Proteoglykan darstellen. Bis auf Hyaluronsäure sind sie Abbauprodukte der Proteoglykane, die aus deren Spaltung entstehen und dann zum Abbau in die Lysosomen transportiert werden [7]

Im Wesentlichen sind folgende GAGs bei der MPS von Bedeutung

  1. Dermatansulfat, welches vor allem im Bindegewebe, Haut, Knochen, Knorpel, Sehnen, der Cornea, zu finden ist

  2. Heparansulfat, einem ubiquitären Bestandteil der Basalmembran

  3. Keratansulfat, welches vorwiegend im Knochen, Knorpel und der Cornea vorhanden ist

  4. Chondroitinsulfat, welches Bestandteil von Knorpel, Sehnen, Bänder ist, sowie

  5. Hyaluronat

Aufgrund des gestörten Abbaus akkumulieren die GAGs in den Lysosomen, zerstören diese und führen zu einer progredienten Schädigung der Zelle und deren Funktion und somit auch der jeweiligen Organe. Welches Glykosaminoglykan akkumuliert, hängt vom jeweiligen Enzymdefekt ab, der damit auch den Typ der Mukopolysaccharidose und den spezifischen Krankheitsverlauf definiert [8] [9] [10] ([Tab. 1]).

Die Speicherung von Dermatansulfat führt zu Schäden am Skelett, Bindegewebe, Bändern und Sehnen (MPS I, II, VI, VII), dies ist auch bei der Akkumulation von Keratansulfat (MPS IV) der Fall. Heparansulfat ist für die progrediente ZNS-Beteiligung (schwere Verlaufsformen von MPS I, II und VII, MPS III) verantwortlich [11]


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Vererbung und Krankheitsverlauf

Die Erkrankungen werden sämtlich (bis auf den X-chromosomal vererbten M. Hunter) autosomal-rezessiv vererbt. Eine sichere Geno-/Phänotyp-Korrelation existiert nicht. Auch für die Schwere der Ausprägung der Erkrankung ist die Restaktivität des Enzymes, höher bei weniger schwer, niedriger bei schwer betroffenen Patienten, nicht immer aussagekräftig. Bei Patienten mit MPS I führt dies zu einer sehr großen Spannbreite der Symptome, die zwischen schwerst körperlich und geistig betroffenen Patienten mit früher Manifestation und solchen, die bei normaler Intelligenz mit rheumatischen Beschwerden einen Arzt aufsuchen, schwanken. [12] Bei MPS II (Morbus Hunter) gibt es bspw. keinen Zusammenhang zwischen Restaktivität des Enzyms und Krankheitsschwere. Die Mukopolysaccharidosen verlaufen insgesamt extrem variabel.


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Allgemeine Symptome der Mukopolysaccharidosen

Typische Symptome schwer betroffener Patienten mit MPS I, II, VI und VII sind ein dysproportionierter Minderwuchs, kurzer Hals, vergröberte Gesichtszüge, Hornhauttrübung (außer MPS II), Makroglossie, thorakolumbale Kyphoskoliose, häufige Otitiden und Rhinitiden, obere und untere Atemwegsinfekte, Herz-/Lungenbeteiligung, Hepatosplenomegalie, Steifigkeiten und Kontrakturen der Gelenke, Hernien und mitunter eine dementielle Entwicklung, die im Kindesalter beginnt ([Tab. 3]).

Tab. 3 Symptome der Mucopolysaccharidosen.

Aussehen

  • (dysproportionierter) Minderwuchs

  • vergröberte Gesichtszüge

  • kurzer Hals

  • Hirsutismus

Atemwege

  • Verlegte obere Atemwege mit häufigen Infektionen

  • obstruktive Schlafapnoe

  • restriktive Ventilationsstörungen

  • Trachealstenose or Tracheomalazie

muskuloskeletal

  • Dysostosis multiplex

  • Beidseitige degenerative Hüftdysplasie

  • Thorako-lumbale Kyphose oder Kyphoscoliose (Gibbus)

  • Gelenkkontrakturen

  • Coxa und Genua valga

  • Klauenhände

  • Hypermobilität der Gelenke (MPS IV)

kardial

  • Kardiomyopathie

  • Stenosen oder Insuffizienzen der Herzklappen

  • Coronare Herzerkrankung

gastrointestinal

  • Hepatosplenomegalie

  • Nabel- und Leistenhernien

  • Schluckstörungen

  • Diarrhoe

  • Speichelfluß

peripheres Nervensystem

  • Engpaß-Syndrome (insbesondere Karpal-Tunnel-Syndrom)

ZNS

  • Hydrozephalus

  • atlantoaxiale Instabilität (insbesondere MPS IV)

  • Kompression des Rückenmarkes am kranio-zervikalen Übergang

  • epileptische Anfälle

  • Verhaltensauffälligkeiten (Hyperaktivität, insbesondere MPS III)

  • Schlafstörungen (MPS III)

  • Demenz (MPS I Hurler, MPS II schwer betroffene, MPS III, and MPS VII)

Auge

  • verminderter Visus

  • Glaukom

  • retinale Dystrophie

  • Corneal clouding (except MPS II)

HNO

  • Makroglossie

  • Hörstörungen

  • rezidivierende Otitis media

DENTAL

  • Zahnschmelzdefekte

  • Karies

  • odontogene Abszesse

Bei einzelnen MPS lassen sich spezifischer fassen: Patienten mit MPS III (M. Sanfilippo) zeigen vor allem eine rasch voranschreitende dementielle Entwicklung im Kindesalter, bei der anfänglich Schlafstörungen und Hyperaktivität schwere Probleme bereiten; bei der MPS IV (M. Morquio) findet sich eher eine Hypermobilität sämtlicher Gelenke (nach Meinung der Autoren aber auch eine eingeschränkte Mobilität der Schultern). Eine Hornhauttrübung ist meist, bei MPS I (M. Hurler, M. Scheie) und VI (M. Maroteaux-Lamy) zu finden, nicht aber bei MPS II (M. Hunter).


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Muskuloskeletale Symptome bei mild betroffenen Patienten mit MPS

Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten werden durch eine frühe Diagnose und eine adäquate Therapie bestimmt, die den Krankheitsverlauf verlangsamt [1]. Da Skelett- und Gelenkbeteiligung –insbesondere Gelenkkontrakturen und Steifigkeit und eine beidseitige Hüftdysplasie- prominente Manifestationen der attenuierten Verlaufsformen der Mukopolysaccharidosen sind, werden wir einen Schwerpunkt hierauf legen. ([Tab. 2]). Mild betroffene Patienten, bei denen diese Beschwerden im Vordergrund stehen, werden oft an einen pädiatrischen oder Erwachsenenrheumatologen verwiesen [4] ([Abb. 1]).

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Abb. 1 Patientin, 30 Jahre mit MPS VI.

In Deutschland wird die Inzidenz aller Mukopolysaccharidosen zwischen 3,4–4,5/100 000 Geburten geschätzt [13], was erklärt, dass nur 9% aller Rheumatologen (inklusive der pädiatrischen) einen Patienten mit MPS I in ihrer Praxis gesehen haben (weitere 13% zogen dies in Erwägung) [14].

Mit der Ausnahme der MPS IV (M. Morquio) und MPS IX sind Bewegungseinschränkungen der Gelenke typische Symptome der MPS (unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung) [15]. Vermutlich sind diese durch Einlagerungen von GAGs in den Bändern, Sehnen, Gelenkkapseln bedingt, wobei eine Störung des Knochenwachstums (sowohl in Epi- als auch in Metaphysen) zu den typischen Skelettveränderungen beiträgt [16]. Knochen und Gelenke sind bei Patienten mit MPS typischerweise früh betroffen, dies trifft auch für Patienten mit attenuiertem Verlauf zu. Gerade diese suchen einen Arzt häufig wegen Gelenksteifigkeit und Gangstörungen mit Schmerzen auf, Fehldiagnosen als rheumatische Erkrankung und eine verzögerte Diagnosestellung sind häufig; Rheumatologen und Orthopäden kommt deshalb eine Schlüsselstellung in der Erkennung und Diagnosestellung dieser Patienten zu [17]. Insbesondere bei Patienten mit attenuiertem Verlauf kann das Erkennen des Symptomkomplexes von rheumatischen Beschwerden ohne Nachweis einer entzündlichen Aktivität langdauernde Patientenkarrieren verhindern.

MPS I, II, VI und VII sind sich im klinischen Erscheinungsbild sowohl bei schwer als auch bei leicht betroffenen sehr ähnlich und kaum zu differenzieren; jede dieser Erkrankungen kann sich als typische MPS als auch als scheinbar rheumatologische Erkrankung manifestieren, was im Einzelfall die Diagnose sehr erschwert.

Folgende Symptome sollten, insbesondere, wenn sie in Kombination auftreten, den Verdacht auf eine Mukopolysaccharidose als Ursache muskuloskeletaler Beschwerden lenken: geringe Körpergröße (nicht zwangsläufig vorhanden); Steifigkeit der Gelenke, insbesondere in Abwesenheit von lokalen und systemischen Entzündungszeichen und ohne tageszeitliche Schwankung der Ausprägung. Die Bewegungseinschränkung betrifft vor allem die Schulter und die distalen Interphalangealgelenke. Das Vorliegen eines Karpaltunnelsyndroms, insbesondere beidseitig oder bei Kindern, ist ebenfalls hochgradig verdächtig auf eine MPS.

An den Beinen finden sich häufig Coxa valga und Genua valga. Eine beidseitige Hüftdysplasie (bei Kindern häufig als beidseitiger Morbus Perthes sowie bei Erwachsenen als Arthrose misdiagnostiziert) ist ein typisches, auch manchmal das einzig offensichtliche Zeichen der Erkrankung. Auffällig werden diese Patienten mit Hüftschmerzen und konsekutiv Gangschwierigkeiten mit Schmerzen sowie bei Kindern einer verminderten Ausdauer „clumsy child“. ([Abb. 2] [3])

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Abb. 2 Kind mit MPS VI, 7 Jahre Hüftdysplasie und Genua Valga.
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Abb. 3 Jugendliche, 16 Jahre mit MPS III und Hüftdysplasie beidseits.

Weiterhin treten insbesondere bei MPS I und VI typische Hand- und Fußdeformitäten auf, die Hände sind im Mittelhandbereich häufig kurz und breit mit kurzen, dicken Fingern und zeigen eine typische „Klauenform“. MPS II Patienten haben ebenfalls Fingerkontrakturen, diese sind aber eher in den distalen Gelenken zu finden. Ebenso weisen die Hände häufig durch GAG-Einlagerungen verdicktes subkutanes Gewebe auf [4] ([Abb. 4]).

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Abb. 4 Kind mit MPS I, Hurler-Scheie, 8 Jahre mit typischer Mittelhandverbreiterung und Fingerkontrakturen.

Radiologisch zeigen sich deutliche Zeichen einer Skeletdysplasie, deren Ausprägung auch mit der Schwere des Krankheitsverlaufes korreliert. Diese typischen radiologischen Zeichen werden auch als Dysostosis multiplex bezeichnet; zu den Veränderungen im Einzelnen sei auf [Tab. 4] verwiesen ([Abb. 5]).

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Abb. 5 LWS eines MPS IV Kind (6 Jahre) mit ovoiden Wirbelkörpern im Rahmen der Dysostosis multiplex.

Tab. 4 Einzelne Veränderungen der Dysotosis Multiplex.

Schädel

verdickte Diploe, J-förmige Sella turcica

Thorax

paddelförmige, anterior verdickte Rippen, kurze, oft verdickte Schlüsselbeine

Wirbelsäule

In der Mitte eingekerbte Wirbelkörper, bei MPS IV typischerweise von ovoider Form

Becken/Hüfte

Abgerundete Beckenschaufeln, steil gestellte Hüftpfanne, dysplastische Hüftköpfe

lange Röhrenknochen

etwas hypoplastische Epiphysen, aber hypo-/dysplastische bis fragmentierte capites femorum mit medialen und/oder lateralen Erosionen, hypoplastische distale ulnae, verdickte und verkürzte Diaphyse

Hände/Füße

verdickte, kurze, proximal zugespitzte Metacarpalia, hypoplastische Carpalia und Tarsalia

Bei Patienten mit Mukopolysaccharidosen tritt ebenfalls häufig –durch GAG Ablagerungen in dem das Rückenmark umgebenden Bindegewebe- eine Myelopathie durch eine Kompression insbesondere am kranio-zervikalen Übergang mit nachfolgendem hohen Querschnitt auf ([Abb. 6]). Auch diese kann eine Verschlechterung des Gangbildes verursachen, im Zweifelsfalle sollten eine neurologische Untersuchung, MRT des kranio-zervikalen Überganges und somato-sensibel evozierte Potenziale veranlasst werden, um diese nicht zu übersehen und rechtzeitig eine Dekompressionsoperation zu veranlassen ([Abb. 7]).

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Abb. 6 GAG Ablagerungen im Bereich des kraniozervikalen Überganges. MPS VI (mild betroffen) mit kraniozervikaler Stenose und annähernd normaler Wirbelkörperform.
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Abb. 7 Diagnose-Algorithmus MPS-Erkrankungen: (Differenzial-)Diagnostik ausgehend von Gelenkkontrakturen.

In der Anamnese der Patienten finden sich häufig folgende, nicht zwangsläufig auf eine rheumatologische Erkrankung hinweisende Symptome: häufige und wiederkehrende Infektionen der Atemwege (inklusive Otitiden), Herzerkrankungen (Herzklappenverdickungen, Aorten- und Mitralklappeninsuffizienz), mehrfache Operationen wegen Leisten- oder Nabelhernien, sowie bei Betrachtung der Perzentilenkurven ein „Wachstumsknick“. Klinisch kann neben den genannten Zeichen eine (milde) Hepato-/Splenomegalie zu finden sein [4].


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Diagnostik der Mukopolysaccharidosen

Die Diagnose einer Mukopolysaccharidose ist nicht trivial. Als Suchtest lässt sich die GAG-Ausscheidung im Urin (vorzugsweise 24-Stunden-Urin) verwenden. Dieser Test ist aber störanfällig, da sich – auch die natürliche GAG Ausscheidung- im Urin mit dem Alter verringert und sich bei mild betroffenen Patienten und insbesondere Erwachsenen fälschlicherweise Normalwerte finden können.

Der Goldstandard ist die Bestimmung der Enzymaktivität in Leukozyten oder Fibroblasten. Für MPS I, II, IV und VI ist auch die Testung mittels einer Trockenblutkarte möglich.

Eine molekulargenetische Bestätigung ist anzuraten, insbesondere bei Patienten mit dem x-chromosomal vererbtem M. Hunter (MPS II), um potentiellen Konduktorinnen wie der Mutter des Patienten und deren weiblichen Verwandten eine genetische Untersuchung und Beratung anzubieten. Auch bei weiterem Kinderwunsch führt die Kenntnis der Mutation zu einer Vereinfachung der Pränataldiagnostik. Hierzu ist ebenfalls eine genetische Beratung essentiell. Wir empfehlen, die Diagnostik in Kooperation mit einem spezialisierten Zentrum vorzunehmen [4].


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Differenzialdiagnosen

Mukolipidose Typ II und III (ML)

Die ML II und III ähneln im klinischen Bild der MPS I, II und VI. Ursächlich hierfür sind Enzyme, die für den Transport anderer lysosomaler Enzyme in das Lysosom zuständig sind. Während die ML III eher einen milderen Verlauf zeigt, treten die ersten Symptome bei ML II sehr früh auf. Die Diagnose kann durch eine Messung der Enzymaktivität im Blut bzw. in Fibroblasten gestellt werden [18]


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Alpha-Mannosidose

Die Alpha-Mannosidose ist ebenfalls eine lysosomale Speichererkrankung und ähnelt in ihrem klinischen Bild der MPS. Ursache ist auch hier ein defektes lysosomales Enzym. Eine Enzymersatztherapie ist erhältlich [18]


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Multipler-Sulfatase-Defekt (MSD)

Da viele Enzyme bei MPS Sulfatasen sind, muss somit immer mindestens eine weitere Sulfatase gemessen werden, um einen multiplen Defekt von Sulfatasen auszuschließen. Bei dem MSD sind alle Sulfatasen defizient. Bei Verdacht kann eine genetische Sicherung der Diagnose erfolgen [18]


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Zusammenfassung

Die Anzahl der Patienten mit Mukopolysaccharidosen wird vermutlich unterschätzt, gerade mild betroffene Patienten werden vermutlich nicht oder (bekanntermaßen) mit zeitlicher Verzögerung identifiziert. Da muskuloskeletale Beschwerden wie Gelenksteifigkeit- sowie Kontrakturen ohne Entzündungszeichen oder eine beidseitige Hüftdysplasie -und Arthrose einen wesentlichen Bestandteil der Probleme der Patienten ausmachen, kommt dem Rheumatologen eine wichtige Rolle für die Diagnose zu. Da es sich nicht ausschließlich um eine Erkrankung des Kindesalters handelt, ist anzunehmen, dass nicht alle Patienten eine frühzeitige Diagnose und Therapie erhalten. Dies ist aber für die Beeinflussung der Komplikationen entscheidend. Insbesondere die Kombination aus o.g. muskuloskeletalen Beschwerden ohne Entzündungszeichen, einer Dysostosis multiplex und Minderwuchs sollte den Verdacht auf eine Mukopolysaccharidose lenken. Die Kombination von Anamnese, klinischer Untersuchung und Röntgenaufnahmen kann wegweisend sein. Eine rechtzeitige Diagnostik und ein frühestmöglicher Therapiestart können helfen, irreversible Schäden, die diese chronisch progrediente Multisystemerkrankung verursacht, zu stoppen. Eine Enzymersatztherapie ist derzeit für MPS I, II, IV und VI erhältlich und für MPS VII in klinischer Erprobung.


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Interessenkonflikt:

Christina Lampe und Maurizio Scarpa: Honorare für Beratungen und Vorträge sowie Forschungsunterstützung von Alexion, Actelion, Biomarin, Shire, Genzyme und PTC.Christian Lampe und Cincia Bellettato: kein Interessenkonflikt.


Korrespondenzadresse

Dr. Christina Lampe
Klinik für Kinder und Jugendliche
Zentrum für seltene Erkrankungen
Helios Dr Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden
Ludwig-Erhard-Straße 100
65199 Wiesbaden
Phone: +49/611/43 2314   
Fax: +49/611/43 3197   


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Abb. 1 Patientin, 30 Jahre mit MPS VI.
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Abb. 2 Kind mit MPS VI, 7 Jahre Hüftdysplasie und Genua Valga.
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Abb. 3 Jugendliche, 16 Jahre mit MPS III und Hüftdysplasie beidseits.
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Abb. 4 Kind mit MPS I, Hurler-Scheie, 8 Jahre mit typischer Mittelhandverbreiterung und Fingerkontrakturen.
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Abb. 5 LWS eines MPS IV Kind (6 Jahre) mit ovoiden Wirbelkörpern im Rahmen der Dysostosis multiplex.
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Abb. 6 GAG Ablagerungen im Bereich des kraniozervikalen Überganges. MPS VI (mild betroffen) mit kraniozervikaler Stenose und annähernd normaler Wirbelkörperform.
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Abb. 7 Diagnose-Algorithmus MPS-Erkrankungen: (Differenzial-)Diagnostik ausgehend von Gelenkkontrakturen.