Schlüsselwörter
Rheumatoide Arthritis - Methotrexat - Biologika - Metabolismus - Mortalität
Keywords
rheumatoid arthritis - methotrexate - biologics - metabolism - mortality
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Wirkmechanismus von Methotrexat: Der intrazelluläre Aktivierungsschritt der Polyglutamierung ist entscheidend für
die Wirkung von Methotrexat in der Entzündung. Das Wissen über diesen pharmakologischen
Mechanismus lässt Rückschlüsse über Faktoren zu, welche die Methotrexatwirkung fördern
oder hemmen können.
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MTX als Begleittherapie bei Biologika-Behandlung: Die Ko-Medikation mit Methotrexat kann den Wirkverlust von Biologika durch die Bildung
von neutralisierenden Antikörpern verhindern. Eine neue Studie zeigt, dass dafür schon
deutlich geringere Dosen ausreichen als früher vermutet.
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Kardioprotektiver Effekt von MTX: Methotrexat reduziert die Mortalität der rheumatoiden Arthritis durch einen protektiven
Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse. Neue Daten lassen vermuten, dass dieser Effekt
zum Teil unabhängig von dem Ansprechen der Arthritis ist, also ein primärer Effekt
auf den Pathomechanismus der Arteriosklerose existieren könnte.
Aktueller Stand
Methothrexat (MTX) hat trotz des Siegeszuges der Biologika weiterhin eine Schlüsselstellung
in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA). Es ist das Medikament der ersten
Wahl; jeder Patient mit einer neu diagnostizierten RA sollte es erhalten, wenn keine
Kontraindikationen bestehen [1] (▸ Abb. 1). Gründe hierfür sind folgende:
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Der frühe Therapiebeginn mit MTX ist entscheidend für die Prognose hinsichtlich der
radiologischen Progredienz und damit der strukturellen Veränderungen des Bewegungssystems
[2].
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Bisher wurde nicht schlüssig gezeigt, dass der Biologika-Einsatz statt MTX schon bei
der Diagnosestellung der RA wesentliche Vorteile hätte. Insbesondere würden in diesem
Krankheitsstadium die enormen Mehrkosten die geringen Vorteile der Biologika nicht
rechtfertigen.
Selbst wenn im weiteren Verlauf der Erkrankung MTX nicht mehr ausreicht und der Patient
doch noch andere krankheitsmodifizierende Medikamente benötigt, behält MTX seine Schlüsselrolle:
Andere DMARD (z. B. Leflunomid oder die Kombination Sulfasalazin und Hydroxychloroquin)
sowie Biologika werden, sofern möglich, vorrangig in Kombination mit MTX gegeben (▸ Abb. 1). Dies ist der Grund, warum MTX im angelsächsischen Sprachraum als „anchor drug“
der RA bezeichnet wird, also übersetzt in etwa „der Dreh- und Angelpunkt“ der Therapie
der RA.
Wirkmechanismus von Methotrexat
Wirkmechanismus von Methotrexat
MTX ist ein Folsäureantagonist mit einer breiten Wirkung auf zelluläre Entzündungsmechanismen
[3] und einigen pharmakologischen Besonderheiten. Oral gegeben wird MTX im proximalen
Dünndarm vor allem durch den Protonen-gekoppelten Folat-Transporter aufgenommen [4]. Dieser hat ein pH-Optimum von 5,5, wird bei Folatmangel hoch- und durch Alholkonsum
herunterreguliert. Außerdem konkurriert MTX dabei kompetitiv mit Folaten aus der Nahrung.
Dadurch ist die orale Resorption sehr variabel. Auch bei einer wöchentlichen Dosis
von 15 mg erreicht die Bioverfügbarkeit ein Plateau, das durch Dosissteigerungen nicht
erhöht werden kann [5].
Subkutan gegeben ist MTX ca. 30–40 % wirksamer als per oral [6]. Obwohl es im Serum eine sehr kurze Halbwertszeit von 6–8 h hat, wird es nur einmal
pro Woche gegeben. Die Wirkung tritt nach ca. 6–8 Wochen ein. Nach Absetzen hält sie
ca. 4 Wochen an. Einige dieser speziellen Eigenschaften werden durch einen intrazellulären
Aktivierungschritt des MTX-Moleküls erklärt: die Polyglutamierung. Ihr Ausmaß ist
wesentlich für die Effektivität der RA-Therapie.
Nach der zellulären Aufnahme von MTX koppelt das Enzym Folylpolyglutamat-Synthetase
bis zu 5 Glutamat-Gruppen an das MTX-Molekül. Dies führt zu einer intrazellulären
Persistenz von MTX und zu einer höheren Affinität für folatabhängige Enzyme. Die MTX-Polyglutamate
akkumulieren intrazellulär und erreichen nach ca. 15 Wochen einen Steady-State. Nach
Absetzen von MTX werden die intrazellulären Metabolite allmählich durch die Gamma-Glutamathydrolase
abgebaut, erreichen nach 10 Wochen niedrige Werte und sind erst nach ca. 22 Wochen
ganz verschwunden [7]. Diese pharmakologische Besonderheit erklärt den langsamen Wirkeintritt und die
vorübergehende Persistenz der MTX-Wirkung nach Absetzen.
Allerdings ist die interindividuelle Variabilität der Polyglutamierung sehr hoch [8]. Außerdem hängt sie von externen Einflussfaktoren ab, wobei die parenterale Gabe
die Rate aktiver polyglutamierter MTX-Metabolite erhöht (▸ [
Tab. 1
]).
Tab. 1 Faktoren, die die Konzentration von polyglutamiertem MTX bei der RA beeinflussen
[23]. Für Rauchen und die per orale MTX-Gabe wurde auch gezeigt, dass dies Prädiktoren
für ein schlechteres Ansprechen auf eine MTX-Therapie im Vergleich zu Nichtrauchern
bzw. subkutaner Gabe von MTX sind.
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Faktoren, die eine Akkumulation von polyglutamiertem MTX begünstigen
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Faktoren, welche die Akkumulation von polyglutamiertem MTX reduzieren
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Per orale MTX-Gabe
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Rauchen
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NSAR-Begleittherapie
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Lange Zeit war die Bedeutung der Polyglutamierung für die klinische Effizienz von
MTX nur aus der Auswertung von Querschnittsstudien geschlossen worden. Erstmals wurden
nun in zwei prospektiven Untersuchungen gezeigt, dass diese Metabolisierung tatsächlich
entscheidend für den MTX-Effekt sein dürfte. Bei 113 Kindern mit juveniler idiopathischer
Arthritis war die langkettige Polyglutamierung mit besserem Therapieansprechen nach
3 und 12 Monaten assoziiert [9]. In einer prospektiven Kohorte mit RA-Patienten von De Rotte et al. [10] war die kurz- und langkettige Polyglutamierung von MTX mit einer höheren Reduktion
des Aktivitätsparameters DAS-28 assoziiert. Ferner wurde ein Cut-off-Wert der Polyglutamat-Konzentrationen
für ein Ansprechen bestimmen. Aus methodischen Gründen wurden dabei die MTX-Polyglutamate
in Erythrozyten gemessen. Polyglutamierung findet jedoch auch am Ort der Entzündung
bei RA, der Synovia, statt. Beide Autoren fanden keine Assoziation zur Toxizität von
MTX.
Das individuelle Ausmaß der intrazellulären Polyglutmierung von MTX ist mit dem Therapieansprechen
assoziiert.
MTX als Begleittherapie einer Biologika-Behandlung
MTX als Begleittherapie einer Biologika-Behandlung
Der Grund, warum eine Therapie mit einem Biologikum wenn möglich in Kombination mit
MTX durchgeführt werden sollte, liegt v. a. in der hemmenden Wirkung von MTX auf die
Anti-Drug-Antikörperbildung gegen das Biologikum. Sicher nachgewiesen wurde dieser
Effekt bei Infliximab, Adalimumab und Golimumab [11]. Vermutlich ist er in unterschiedlichem Ausmaß auch bei anderen Biologika vorhanden.
Im Fall des TNF-α-Hemmers Adalimumab wurden ohne eine Begleittherapie mit MTX bei
38 %, und mit einer solchen nur bei 12 % Anti-Adalimumab-Antikörper im Therapieverlauf
nachgewiesen [12]. Diese Antikörper neutralisieren entweder direkt die Wirkung des Medikaments oder
sie reduzieren die Halbwertszeit durch Komplexbildung. Dementsprechend ist das Medikamentenüberleben
der Biologika, also die Dauer wie lange eine Substanz gegeben wird, ohne MTX reduziert.
Eindeutig wurde das für Adalimumab im deutschen Rabbit-Register gezeigt: Nach einem
Jahr mit MTX bekamen noch ca. 65 % der Patienten Adalimumab, ohne MTX nur ca. 51 %
[13]. Dervieux et al. [14] konnten im Falle des TNF-α-Hemmers Infliximab zeigen, dass auch dieser Effekt von
der Polyglutamierung abhängig ist.
Burmester et al. untersuchten in der CONCERTO-Studie [15], welche MTX-Dosis notwendig ist, um den hemmenden Effekt auf die Anti-Drug-Antikörperbildung
bei einer Kombination mit Adalimumab zu erreichen. Patienten mit relativ früher RA
erhielten einmal pro Woche 2,5, 5, 10 oder 20 mg MTX p. o. in Kombination mit Adalimumab.
Das Ergebnis war erstaunlich: Für den optimalen MTX-Effekt hinsichtlich klinischer
Wirksamkeit und Antikörperbildung gegen Adalimumab reichten 10 mg MTX / Woche völlig
aus – entgegen der sonst mindestens nötigen 15 mg / Woche. Bei niedrigeren Dosen oder
gar keinem MTX war der klinische Effekt von Adalimumab deutlich geringer. Bedingt
ist dies durch eine vermehrte Antikörperbildung und eine dadurch um das Doppelte erhöhte
Adalimumab-Clearance [15].
Eine Begleittherapie mit MTX verlängert die Zeit, in der ein Medikament gegeben werden
kann. Vermutlich reichen bereits niedrige Dosen aus.
Kardioprotektiver Effekt von MTX
Kardioprotektiver Effekt von MTX
RA-Patienten haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, das in etwa dem des Diabetes
mellitus entspricht [16]. Wesentliche Risikofaktoren sind die entzündliche Krankheitsaktivität der RA und
andere RA-spezifische Faktoren, wie der Nachweis von Antikörpern gegen citrullinierte
Proteine (ACPA) oder extraartikuläre Manifestationen [17], [18]. In Ratingen wurde in den frühen 1980er Jahren als erstes in Europa MTX zur RA-Behandlung
eingesetzt. Diese Kohorte wurde systematisch verfolgt. Krause et al. zeigten im Jahr
2000 [19], dass bei Patienten, die auf diese Therapie ansprechen, die Mortalität deutlich
reduziert ist; überwiegend aufgrund der Senkung der kardiovaskulären Ereignisse.
Seither wurde immer wieder ein positiver Effekt der Therapie mit MTX auf die Rate
von kardiovaskulären Ereignissen bei RA-Patienten gezeigt. So zeigten Billi et al.
[20] eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos der RA durch die MTX-Therapie auf unter
20 % des Risikos von nicht mit MTX behandelten Patienten. Übertroffen wird dieser
Effekt nur noch von dem der TNF-Inhibitoren, bei denen die Risikoreduktion noch deutlicher
ausfällt.
Einiges spricht dafür, dass MTX einen sehr spezifischen Effekt auf die Arteriosklerose
hat und der Effekt u. U. nicht alleine durch die Reduktion der Krankheitsaktivität
vermittelt wird. So wurde gezeigt, dass MTX den reversen Cholesteroltransport aktiviert
und damit die Bildung von Schaumzell-Makrophagen im arteriosklerotischen Prozess hemmt
[21]. MTX hebt damit die entgegengesetzte Wirkung von COX-Hemmern auf. Dieser Effekt
ist Adenosin-abhängig, ein Molekül, das auch in der entzündeten Synovia durch MTX
induziert wird und vermutlich für dessen wichtige entzündungshemmende und immunmodulierende
Effekte verantwortlich ist.
Krause et al. [22] untersuchten nun die gleiche RA-Kohorte aus Ratingen 10–18 Jahre nach Beginn der
MTX-Therapie. Das Besondere dieser Kohorte ist, dass die Patienten damals mangels
anderer wirksamer Alternativen auch mit MTX weiterbehandelt wurden, wenn sie wenig
oder gar nicht angesprochen haben. Wieder wird ein anhaltender protektiver Effekt
von MTX auf die überwiegend kardiale Mortalität nachgewiesen. Am stärksten profitieren
Patienten, die nach einem Jahr auf die Therapie ansprachen. Die Mortalität war jedoch
auch bei den Patienten reduziert, die nicht mit ihrer RA auf MTX angesprochen haben.
Daher könnte MTX einen direkten Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko bei RA-Patienten
haben, der unabhängig von der Wirkung auf die RA ist. Ein solcher Effekt direkt auf
die Arteriosklerose wird inzwischen auch in einer großen klinische Studien („Cardiovascular
Inflammation Reduction Trial“; CIRT), bei erhöhem kardiovaskulärem Risiko ohne RA
untersucht. Man darf auf das Ergebnis gespannt sein.
Methotrexat reduziert das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei RA – unabhängig
von seiner Wirkung auf die RA selbst.
