Gynäkologische Onkologie – Bedeutung der BRCA1/2-Mutation beim Ovarialkarzinom

BRCA-Mutationsträgerinnen haben nicht nur ein erhöhtes Risiko, an einem Mamma- oder Ovarialkarzinom zu erkranken, die Ovarialkarzinome sind bei diesen Patientinnen auch häufiger high-grade seröse Karzinome mit eigentlich schlechter Prognose. Dennoch zeigen gerade Mutationsträgerinnen einen besseren Krankheitsverlauf, die Tumoren sprechen wiederholt gut auf eine Platintherapie an. Da durch die Mutation von BRCA1 oder BRCA2 die homologe Rekombination zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen ausfällt, muss die Einzelstrangreparatur durch PARP erfolgen. Wird auch dieser Mechanismus durch einen PARP-Inhibitor blockiert, kommt es zum Zelltod. Dieser Wirkmechanismus konnte v. a. beim platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv nachgewiesen werden. Durch eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib konnte das rezidivfreie Überleben signifikant verlängert werden. Dies hat zur Zulassung von Olaparib beim Ovarialkarzinom bereits nach einer randomisierten Phase-II-Studie geführt. Die BRCA-Mutation kann über die Keimbahnanalyse oder die somatische Untersuchung am Tumor nachgewiesen werden. Die Herausforderung liegt jetzt darin, den richtigen Therapiealgorithmus von Bevacizumab und Olaparib bei Patientinnen mit rezidiviertem platinsensiblen Ovarialkarzinom und auch in der Primärtherapie zu finden.

Women with mutant BRCA have an elevated risk for breast or ovarian cancer. Ovarian cancer in these patients ist more often high-grade serous with supposed poor prognosis. Nevertheless in BRCA mutant patients the disease progresses are slower, the tumours have a good response to repeated platinum therapy. Patients with mutant BRCA have no possibility of homologous recombination to repair DNA double-strand breaks, so single-strand breaks have to be repaired by PARP to avoid cell death. Blocking PARP by a PARP-Inhibitor like Olaparib is effective in platinum sensitive ovarian cancer recurrence. Maintenance therapy with olaparib significantly prolonges progression free survival. BRCA analysis can be done by germline or somatic examination of the tumour. The challenge now is to determine the right algorithm fort the use of bevacizumab and olaparib in patients with platinumsensitive recurrent ovarian cancer and in primary disease.

Key words

BRCA1/2 mutation - PARP-Inhibitors - ovarian cancer

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