Abstract
The mutualistic gut microbiota does not only impact the development and function of
various immune cell types, but it also influences the function of the hepatic vascular
endothelium and prothrombotic platelet function. With germ-free mouse models, we have
demonstrated that gut-derived microbial-associated molecular patterns could stimulate
hepatic von Willebrand factor (VWF) synthesis and plasmatic VWF levels through Toll-like
receptor-2 (TLR2), thus defining the extent of platelet deposition to the subendothelial
matrix of the ligation-injured common carotid artery. In addition to the microbiota-derived
choline metabolite trimethylamine N-oxide and the microbiota's regulatory role on
the colonic serotonin biosynthesis pathway, affecting prothrombotic platelet function,
TLR2-regulated hepatic endothelial VWF synthesis and elevated VWF plasma levels constitute
a pivotal mechanism of how the gut microbiota is linked to arterial thrombosis. Conceptually,
in addition to the identified functions of the gut microbiota in modulating host nutrition
and metabolism, our work places the innate immune functions of the liver sinusoidal
endothelium as an actuating variable in arterial thrombus growth.
Zusammenfassung
Die mutualistische Darm-Mikrobiota beeinflusst nicht nur die Entwicklung und Funktion
verschiedener Immunzelltypen, sondern auch die hepatische Endothel- und prothrombotische
Thrombozytenfunktion. Mit keimfreien Mausmodellen haben wir gezeigt, dass aus dem
Darm stammende mikrobiell assoziierte molekulare Muster die Synthese den hepatischen
Von-Willebrand-Faktors (VWF) und den plasmatischen VWF durch dem Toll-like-Rezeptor-2
(TLR2) stimulieren und so das Ausmaß der Thrombozytenablagerung an die subendotheliale
Matrix der durch Ligatur verletzten Arteria carotis communis bestimmen. Zusätzlich
zu dem von der Mikrobiota stammenden Cholin-Metaboliten Trimethylamin-N-Oxid und der
regulatorischen Wirkung der Mikrobiota auf den Serotonin-Biosyntheseweg im Kolon,
welche die Thrombozytenfunktion beeinflussen, bilden die TLR2-regulierte endotheliale
VWF-Synthese in der Leber und erhöhte VWF-Plasmaspiegel eine zentrale Verbindung zwischen
Darmmikrobiota und arterieller Thrombose. Neben den identifizierten Einflüssen der
Darmmikrobiota auf die Ernährung und den Wirtsmetabolismus legt unsere Arbeit konzeptuell
die angeborenen Immunfunktionen den sinusoidalen Leberendothels als Stellgröße des
arteriellen Thrombuswachstums fest.
Keywords
microbiota - germ-free - coagulation - thrombosis
Schlüsselwörter
Mikrobiota - keimfrei - Gerinnung - Thrombose
