Hepatische Elimination und First-Pass-Effekt von Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)

Zusammenfassung

Gegenstand und Ziel: Ein neuer, innovativer Ansatz in der humanmedizinischen Behandlung des nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (Typ 2) zielt auf die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV) ab, um die Plasmakonzentration an Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) zu erhöhen, wodurch wiederum die Insulininkretion in Abhängigkeit von erhöhten Blutzuckerspiegeln gesteigert wird.

Material und Methoden: In der vorliegenden Studie wurde der Anteil der hepatischen Elimination des GLP-1 an der Gesamtkörper-Elimination mit und ohne DPP-IV-Hemmung mithilfe des rezirkulierenden Modells der isolierten perfundierten Rat- tenleber (IPRL) quantifiziert.

Ergebnisse: Die Leberelimination hat bei der Ratte einen Anteil von 57% an der totalen Clearance des GLP-1. Der niedrige hepatische Extraktionsquotient von 30 ± 11% erlaubt sieben von zehn vom Darm abgegebenen GLP-1-Molekülen den Eintritt in den systemischen Kreislauf (70% Bioverfügbarkeit). Die Halbwertszeit der GLP-1-Amid-Isoform (7–36 amid) in der IPRL beträgt 5,0 ± 1,3 Minuten und unterscheidet sich statistisch nicht signifikant (p = 0,114) von der Halbwertszeit der Glycin-Isoform (7–37) mit 6,1 ± 1,6 Minuten.

Schlussfolgerung und klinische Relevanz: DPP-IV-Inhibitoren verlängern erfolgreich die Halbwertszeit und damit die Wirkdauer von GLP-1, was den Einsatz von Insulin bei Katzen mit Diabetes mellitus verzichtbar machen könnte.

Summary

Objective: A recent innovative approach to the therapy of non-insulin-dependent diabetes mellitus in human medicine is targeted on the inhibition of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), in order to raise the concentration of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in plasma and to increase consequently the insulin-release in dependence on elevated blood glucose levels.

Material and methods: In the present study, the portion of hepatic clearance of total elimination of GLP-1 with and without concurrent DPP-IV inhibition was quantified by means of the recirculating model of isolated perfused rat liver (IPRL).

Results: The hepatic elimination accounts for 57% of the total clearance of GLP-1 in the rat. The low hepatic extraction ratio of 30 ± 11% allows seven out of ten gut-derived GLP-1 molecules to enter the systemic circulation (70% bioavailability). The half-life of GLP-1 (7–36 amide) in the isolated perfused rat liver amounts to 5.0 ± 1.3 minutes, differing statistically not significantly (p = 0.114) from the half-life of GLP-1 (7–37) with 6.1 ± 1.6 minutes.

Conclusion and clinical relevance: DPP-IV inhibitors successfully prolong the half-life and thereby the duration of the effect of GLP-1, which could dispense with the use of insulin in cats suffering from diabetes mellitus.

Schlüsselwörter

Glucagon-like Peptide-1 - Dipeptidyl-Peptidase IV - Pharmakokinetik - Diabetes mellitus - orale Antidiabetika - Ratte - isolierte perfundierte Leber

Key words

Glucagon-like peptide-1 - dipeptidyl peptidase-IV - pharmacokinetics - diabetes mellitus - oral antidiabetics - rat - isolated perfused liver

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