Combined coagulation factor VIII and factor IX deficiency (CDF8F9) in a patient from Lithuania

Summary

Haemophilia A (FVIII deficiency) and haemophilia B (FIX deficiency) are X-linked inherited bleeding disorders. It is a very rare event to identify both haemophilias in the same patient. So far, only two families with such combination are reported in the literature worldwide supported by genetic background. Patients and methods: Evaluation of clinical data, determination of FVIII and FIX levels and genetic analysis of F8 and F9 genes by direct sequencing. Results: We report on a patient having severe haemophilia B (FIX:C <1 IU dl^-1) and mild haemophilia A (FVIII:C 18 IU dl^-1 ). FIX deficiency was known since childhood, whereas mild haemophilia A was confirmed at the age of 42 due to unexpected bleeding complications after dental extraction despite adequate substitution with plasma derived FIX concentrate. F9 gene analysis showed a point mutation in exon 2 (c.223C>T, p.R75X), whereas F8 gene analysis revealed a point mutation in exon 4 (c.545A>C, p.D182A). The mother of the patient was heterozygous for F8 mutation, but not for F9 mutation suggesting a de novo F9 mutation. Accidentally, further family from Germany with mild Haemophilia A was identified to have the same F8 mutation. F8 Haplo-type analysis revealed that the p.D182A mutation most likely represents a founder mutation with common ancestors of the German and the Lithuanian family. Conclusions: Our results confirm the rare event of Haemophilia A and haemophilia B in the same patient originating from two distinct genetic defects in F8 and F9 genes.

Zusammenfassung

Hämophilie A (Faktor VIII) und Hämophilie B (Faktor IX) sind x-chromosomal vererbte Blutgerinnungsstörungen. In sehr seltenen Fällen liegen beide Hämophilien in einem Patienten vor. Bisher wurde weltweit lediglich über zwei Familien mit molekulargenetisch nachgewiesenem kombinierten Mangel berichtet. Patienten und Methode: Erhebung klinischer Daten, Bestimmung der FVIII und Faktor-IX-Aktivitäten und molekulargenetische Untersuchung der Faktor-VIII- und Faktor-IX-Gene mittels direkter Sequenzierung. Ergebnisse: Wir berichten über einen Patienten mit geno- und phänotypisch schwerer Hämophilie B (FIX:C<1 IU dl^-1) und milder Hämophilie A (FVIII:C 18 IU dl^-1). Der Mangel an FIX war seit der (frühen) Kindheit bekannt, wohingegen die Diagnose einer milden Hämophilie A erst im Alter von 42 Jahren wegen einer unerwartet aufgetretenen Blutungskomplikation nach Extraktion eines Zahnes trotz adäquater Behandlung mit einem plasmatischen FIX Konzentrat gestellt wurde. Die FIX-Genanalyse ergab eine Punktmutation in Exon 2 (c.223C >T, p.R75X), die F8-Genanalyse dagegen zeigte eine Punktmutation in Exon 4 (c.545A>C, p.D182A). Die Mutter des Patienten war heterozygote Anlageträgerin der Faktor-8-Mutation, aber nicht der Faktor-9-Mutation, welches eine de novo F9 Mutation implizierte. Zufälligerweise wurde bei einer weiteren Familie aus Deutschland mit milder Hämophilie A dieselbe Faktor-VIII-Mutation nachgewiesen. Eine Faktor-VIII-HaplotypAnalyse zeigte, dass es sich bei der p.D182A Mutation sehr wahrscheinlich um eine Founder-Mutation handelt mit gemeinsamen Vorfahren der deutschen und litauischen Familie. Schlussfolgerung: Unsere Untersuchungsergebnisse mit Nachweis von zwei Mutationen im Faktor-VIII- und Faktor-IX-Gen bestätigen das seltene Vorliegen einer Hämophilie A und B in einem Patienten.

Keywords

Factor VIII - factor IX - haemophilia A and B - CDF8F9 - founder mutation

Schlüsselwörter

Faktor VIII - Faktor IX - Hämophilie A - Hämophilie B - CDF8F9 - Founder-Mutation

• References

• 1 World Federation of Haemophilia. www.wfh.org (accessed July, 2014).
• 2 Ivaskevicius V, Jurgutis R, Rost S. et al. Lithuanian haemophilia A and B registry comprising phenotypic and genotypic data. Br J Haematol 2001; 112: 1062-1070.
• 3 Leuer M, Oldenburg J, Lavergne JM. et al. Somatic mosaicism in hemophilia A: a fairly common event. Am J Hum Genet. 2001; 69: 75-87.
• 4 Siddiq S, Morse C, Goodeve A. et al. F8 and F9 mutations fail to co-segregate in a family with co-incident haemophilia A and B. Haemophilia. 2011; 17: 230-234.
• 5 Shetty S, Ghosh K, Parekh S. et al. D. Combined factor VIII and IX deficiency in a family. Clin Lab Haematol. 2001; 23: 201-204.
• 6 Lu Y, Xie B, Ding Q. et al. Occurence of haemophilia A and B in a Chinese family with mosaicism of the F9 gene mutation in the HB index‘s maternal grandfather. Thromb Haemost 2010; 103: 1106-1108.
• 7 Soff GA, Levin J. Familial multiple coagulation factor deficiencies. I. Review of the literature: Differentiation of single hereditary disorders associated with multiple factor deficiencies from coincidental concurrence of single factor deficiency states. Semin Thromb Hemost 1981; 7: 112-148.
• 8 Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Research 1988; 16: 1215.
• 9 Schwaab R, Pavlova A, Albert T. et al. Significance of F8 missense mutations with respect to inhibitor formation. Thromb Haemost 2013; 109: 464-470.
• 10 David D, Ventura C, Moreira I. et al. The spectrum of mutations and molecular pathogenesis of hemophilia A in 181 Portuguese patients. Haematologica 2006; 91: 840-843.
• 11 Bogdanova N, Markoff A, Eisert R. et al. Spectrum of molecular defects and mutation detection rate in patients with mild and moderate hemophilia A. Hum Mutat 2007; 28: 54-60.
• 12 FIX Mutation Database. www.factorix.org (accessed June, 2014).
• 13 Rallapalli PM, Kemball-Cook G, Tuddenham EG. et al. An interactive mutation database for human coagulation factor IX provides novel insights into the phenotypes and genetics of hemophilia B. J Thromb Haemost 2013; 11: 1329-1340.
• 14 Casaña P, Cabrera N, Cid AR. et al. Severe and moderate hemophilia A: identification of 38 new genetic alterations. Haematologica 2008; 93: 1091-1094.