Geschlechtsbezogene Unterschiede in der Prognose von Patienten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase – Realität oder Mythos?

Zusammenfassung

Ziel. Der Einfluss des Geschlechts auf die Prognose von Patienten mit einem invasiven Urothelkarzinom der Harnblase (invUCB) ist Thema kontroverser Diskussionen; die Datenlage diesbezüglich ist zudem widersprüchlich. In diesem Zusammenhang wurden verschiedene potenzielle ursächliche Faktoren (anatomische Unterschiede, differenter Zeitraum bis zur Diagnosestellung, unterschiedliche Verteilung der Hormonrezeptoren, Differenzen in der Tumorbiologie) für die vermeintlich schlechtere Prognose weiblicher Patienten mit invUCB diskutiert. Der vorliegende Reviewartikel fasst die publizierten Arbeiten des Zeitraums 2012 – 2015 zu diesem Thema zusammen. Ergebnisse. Die methodische Qualität der aktuell vorliegenden Arbeiten zur Determinierung des geschlechtsspezifischen Einflusses auf die Prognose des invUCB ist limitiert. Vorwiegend handelt es sich um Studien mit retrospektivem Design und fehlender Standardisierung der untersuchten Parameter. Eine zeitliche Verzögerung der Diagnosestellung bei weiblichen Patienten mit invUCB scheint insgesamt wahrscheinlich, was sich durch die verspätete Überweisung von symptomatischen Patientinnen zum Urologen erklären lässt. Ein prognostischer Einfluss dieser Zeitverzögerung ist anzunehmen, jedoch bisher nicht bewiesen. Aktuelle Zystektomieserien zeigen mehrheitlich vergleichbare Tumorstadien in der definitiven Histologie. Die stärkste Deterioration der Prognose weiblicher Patienten wird in jüngerem Alter und bei Nachweis einer lymphovaskulären Invasion beschrieben. Studien mit rigoroser statistischer Methodik des Propensity-Score-Matchings fanden keinen Überlebensunterschied zwischen den Geschlechtern. Die Interpretation vorliegender Studien zum Einfluss der Hormonrezeptoren (hier stehen insbesondere Androgenrezeptor und Östrogenrezeptor-β im Fokus) auf die Prognose des invUCB ist eingeschränkt durch methodische Mängel und die fehlende Definition der nachfolgenden Signalwege. Zusammenfassung. Studien von populationsbezogenen Karzinomregistern weisen eine vergleichsweise höhere karzinombezogene Sterblichkeit für weibliche Patienten nach, wobei nicht eindeutig zu erkennen ist, worin sich diese Differenz begründet. Zukünftige Forschungsaktivitäten sollten die Untersuchung der verzögerten Diagnosestellung weiblicher Patienten, die Unterscheidungen einer geschlechtsspezifischen Tumorbiologie mittels molekularer Marker und die Analyse nachfolgender Signalwege aktivierter Hormonrezeptoren umfassen. Ein weiterer Ansatzpunkt stellt die Durchsetzung vergleichbar hoher Therapiestandards für das weibliche Geschlecht dar, da die geringere Durchführung einer kontinenten Harnableitung bei weiblichen Zystektomiepatienten als Surrogat/Proxy für die Therapiequalität angesehen werden kann. Die Wechselwirkung zwischen dem Geschlecht und dem Outcome von Patienten mit invUCB scheint multifaktoriell, wobei ein unabhängiger prognostischer Einfluss des Geschlechts anhand der aktuellen Studienlage nicht valide abgeleitet werden kann.

Kernaussagen

• In Karzinomregisterstudien wird für das Harnblasenkarzinom eine höhere karzinomspezifische Mortalität (CSM) von Frauen im Vergleich zu männlichen Patienten beschrieben.

• Die exakte Wechselwirkung zwischen dem Geschlecht und dem Outcome von Patienten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase (invUCB) bleibt jedoch weiterhin unklar.

• Bei Patientinnen mit tumorbedingter Symptomatik (Hämaturie, Dysurie) ist eine Verzögerung der Diagnosestellung eines Harnblasenkarzinoms durch Fehldeutung der Symptome wahrscheinlich.

• Die derzeit vorliegenden Arbeiten zum geschlechtsspezifischen Einfluss der Hormonrezeptoren auf die Prognose des invUCB sind methodisch unzureichend und in ihren Ergebnissen widersprüchlich.

• In Studien mit einheitlicher Therapie des invUCB liegen widersprüchliche Ergebnisse zum prognostischen Einfluss des Geschlechts vor, sodass derzeit unklar bleibt, ob die höhere CSM weiblicher Patienten in den Karzinomregisterstudien tatsächlich auf das Geschlecht zurückzuführen ist, oder ob das Geschlecht hier als Surrogat für andere nicht beschriebene wirksame Einflussgrößen herhält.

• Anhand der aktuellen Datenlage kann kein aggressiveres Therapieregime für weibliche Patienten mit invUCB empfohlen werden.

• Literatur

• 1 Micheli A, Mariotto A, Giorgi Rossi A et al. The prognostic role of gender in survival of adult cancer patients. Eur J Cancer 1998; 34: 2271-2278
• 2 Parkin DM. The global burden of urinary bladder cancer. Scand J Urol Nephrol Suppl 2008; 218: 12-20
• 3 Shariat SF, Sfakianos JP, Droller MJ et al. The effect of age and gender on bladder cancer: a critical review of the literature. BJU Int 2010; 105: 300-308
• 4 Messer JC, Shariat SF, Dinney CP et al. Female gender is associated with a worse survival after radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder: a competing risk analysis. Urology 2014; 83: 863-867
• 5 Schmid M, Shariat SF, Soave A et al. Contemporary gender-specific outcomes in Germany after radical cystectomy for bladder cancer. Curr Urol Rep 2014; 15: 409
• 6 Garg T, Pinheiro LC, Atoria CL et al. Gender disparities in hematuria evaluation and bladder cancer diagnosis: a population based analysis. J Urol 2014; 192: 1072-1077
• 7 Noon AP, Albertsen PC, Thomas F et al. Competing mortality in patients diagnosed with bladder cancer: evidence of undertreatment in the elderly and female patients. Br J Cancer 2013; 108: 1534-1540
• 8 Najari BB, Rink M, Li PS et al. Sex disparities in cancer mortality: the risks of being a man in the United States. J Urol 2013; 189: 1470-1474
• 9 Simonis K, Shariat SF, Rink M et al. Smoking and smoking cessation effects on oncological outcomes in nonmuscle invasive bladder cancer. Curr Opin Urol 2014; 24: 492-499
• 10 Soave A, Dahlem R, Hansen J et al. Gender-specific outcomes of bladder cancer patients: A stage-specific analysis in a contemporary, homogenous radical cystectomy cohort. Eur J Surg Oncol 2014; 41: 368-377
• 11 Scosyrev E, Golijanin D, Wu G et al. The burden of bladder cancer in men and women: analysis of the years of life lost. BJU Int 2012; 109: 57-62
• 12 Choo MS, Jeong CW, Kwak C et al. Effect of sex on prognosis of urothelial carcinoma: propensity score matching analysis. Clin Genitourin Cancer 2014; 13: e113-121
• 13 Otto W, May M, Fritsche HM et al. Analysis of sex differences in cancer-specific survival and perioperative mortality following radical cystectomy: results of a large German multicenter study of nearly 2500 patients with urothelial carcinoma of the bladder. Gend Med 2012; 9: 481-489
• 14 May M, Bastian PJ, Brookman-May S et al. Gender-specific differences in cancer-specific survival after radical cystectomy for patients with urothelial carcinoma of the urinary bladder in pathologic tumor stage T4a. Urol Oncol 2013; 31: 1141-1147
• 15 Kluth LA, Fajkovic H, Xylinas E et al. Female gender is associated with higher risk of disease recurrence in patients with primary T1 high-grade urothelial carcinoma of the bladder. World J Urol 2013; 31: 1029-1036
• 16 Fajkovic H, Halpern JA, Cha EK et al. Impact of gender on bladder cancer incidence, staging, and prognosis. World J Urol 2011; 29: 457-463
• 17 Mitra AP, Skinner EC, Schuckman AK et al. Effect of gender on outcomes following radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder: a critical analysis of 1,994 patients. Urol Oncol 2014; 32: 52.e1-9
• 18 Modified from Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009). 2009 Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009. [Access date February 2014]
• 19 DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64: 252-271
• 20 Witjes JA, Compérat E, Cowan NC et al. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines. Eur Urol 2014; 65: 778-792
• 21 Kunath F, Keck B, Bertz S et al. Is gender becoming relevant in uro-oncological research? A bibliographical analysis. World J Urol 2013; 31: 1065-1072
• 22 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65: 5-29
• 23 Johnson EK, Daignault S, Zhang Y et al. Patterns of hematuria referral to urologists: does a gender disparity exist?. Urology 2008; 72: 498-502
• 24 Henning A, Wehrberger M, Madersbacher S et al. Do differences in clinical symptoms and referral patterns contribute to the gender gap in bladder cancer?. BJU Int 2013; 112: 68-73
• 25 Aziz A, Madersbacher S, Otto W et al. Comparative analysis of gender-related differences in symptoms and referral patterns prior to initial diagnosis of urothelial carcinoma of the bladder: a prospective cohort study. Urol Int 2015; 94: 37-44
• 26 Cohn JA, Vekhter B, Lyttle C et al. Sex disparities in diagnosis of bladder cancer after initial presentation with hematuria: a nationwide claims-based investigation. Cancer 2014; 120: 555-561
• 27 Mungan NA, Aben KK, Schoenberg MP et al. Gender differences in stage-adjusted bladder cancer survival. Urology 2000; 55: 876-880
• 28 Mungan NA, Kiemeney LA, van Dijck JA et al. Gender differences in stage distribution of bladder cancer. Urology 2000; 55: 368-371
• 29 Kluth LA, Rieken M, Xylinas E et al. Gender-specific differences in clinicopathologic outcomes following radical cystectomy: an international multi-institutional study of more than 8000 patients. Eur Urol 2014; 66: 913-919
• 30 May M, Stief C, Brookman-May S et al. Gender-dependent cancer-specific survival following radical cystectomy. World J Urol 2012; 30: 707-713
• 31 Palou J, Sylvester RJ, Faba OR et al. Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol 2012; 62: 118-125
• 32 Keck B, Ott OJ, Häberle L et al. Female sex is an independent risk factor for reduced overall survival in bladder cancer patients treated by transurethral resection and radio- or radiochemotherapy. World J Urol 2013; 31: 1023-1028
• 33 Gakis G, Stenzl A. Gender-specific differences in muscle-invasive bladder cancer: the concept of sex steroid sensitivity. World J Urol 2013; 31: 1059-1064
• 34 Xu Y, Zhang NZ, Chen J et al. Biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: the potential cross-talk between transforming growth factor-β1 and estrogen receptor β/androgen receptor pathways. Med Hypotheses 2013; 80: 716-718
• 35 Izumi K, Li Y, Ishiguro H et al. Expression of UDP-glucuronosyltransferase 1A in bladder cancer: association with prognosis and regulation by estrogen. Mol Carcinog 2014; 53: 314-324
• 36 Mashhadi R, Pourmand G, Kosari F et al. Role of steroid hormone receptors in formation and progression of bladder carcinoma: a case-control study. Urol J 2014; 11: 1968-1973
• 37 Boorjian S, Ugras S, Mongan NP et al. Androgen receptor expression is inversely correlated with pathologic tumor stage in bladder cancer. Urology 2004; 64: 383-388
• 38 Mir C, Shariat SF, van der Kwast TH et al. Loss of androgen receptor expression is not associated with pathological stage, grade, gender or outcome in bladder cancer: a large multi-institutional study. BJU Int 2011; 108: 24-30
• 39 Tuygun C, Kankaya D, Imamoglu A et al. Sex-specific hormone receptors in urothelial carcinomas of the human urinary bladder: a comparative analysis of clinicopathological features and survival outcomes according to receptor expression. Urol Oncol 2011; 29: 43-51
• 40 Shen SS, Smith CL, Hsieh JT et al. Expression of estrogen receptors-alpha and -beta in bladder cancer cell lines and human bladder tumor tissue. Cancer 2006; 106: 2610-2616
• 41 Schmid M, Rink M, Traumann M et al. Evidence from the 'PROspective MulticEnTer RadIcal Cystectomy Series 2011 (PROMETRICS 2011)' Study: how are preoperative patient characteristics associated with urinary diversion type after radical cystectomy for bladder cancer?. Ann Surg Oncol 2015; 22: 1032-1042