Molekularbiologie primär kutaner B-Zell-Lymphome

Zusammenfassung

Das primär kutane Keimzentrums-Lymphom und das primär kutane Marginalzonen-B-Zell-Lymphom haben eine sehr gute Prognose, wohingegen das primär kutane großzellige B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ eine aggressivere Lymphom-Entität darstellt. In den letzten Jahren haben molekulare Studien eine Reihe von genetischen Veränderungen aufgedeckt, welche die Subgruppen der primär kutanen B-Zell-Lymphome voneinander unterscheiden. Während das primär kutane großzellige B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ ein ähnliches Muster chromosomaler Aberrationen wie das nodale diffus-großzellige B-Zell-Lymphom hat, weisen das primär kutane Keimzentrums-Lymphom und das primär kutane Marginalzonen-B-Zell-Lymphom große Unterschiede zu dem systemischen follikulären Lymphom bzw. dem systemischen Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ auf.

 

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Abstract

Primary cutaneous follicle centre lymphoma (PCFCL) and primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma (PCMZL) have an excellent prognosis whereas primary cutaneous large B-cell lymphoma, leg type (PCLBCL, LT) represents a more aggressive lymphoma. In recent years molecular studies have revealed a series of genetic aberrations, which distinguish the subgroups of primary cutaneous B-cell lymphomas. While PCLBCL, LT display a pattern of chromosomal aberrations similar to their systemic counterpart, PCFCL and PCMZL normally lack these typical chromosomal aberrations.

 

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Klassifikation kutaner B-Zell-Lymphome

Proliferate von maligne transformierten B-Lymphozyten, die sich an der Haut manifestiert haben, werden als kutane B-Zell-Lymphome bezeichnet. Dabei werden primär kutane B-Zell-Lymphome, die bei Diagnosestellung ausschließlich auf die Haut beschränkt vorliegen, von sekundär kutanen B-Zell-Lymphomen bei zugrunde liegenden systemischen B-Zell-Lymphomen unterschieden. Die aktuelle Klassifikation der WHO-EORTC unterteilt die primär kutanen B-Zell-Lymphome nach histologischen und prognostischen Kriterien in drei Hauptgruppen: das primär kutane Keimzentrums-Lymphom (PCFCL = „primary cutaneous follicle centre lymphoma”), das primär kutane Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL = „primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma”) und das primär kutane großzellige B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ (PCLBCL, LT = „primary cutaneous large B-cell lymphoma, leg type”) [1]. Während PCFCL und PCMZL mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 95 % bzw. 98 % einen sehr guten Verlauf aufweisen ([Abb. 1 a] und b), haben PCLBCL, LT lediglich eine intermediäre Prognose (5-Jahres-Überlebensrate von ca. 50 %) ([Abb. 1 c]) [2]. Molekularbiologische Studien hatten in den letzten Jahren das Ziel, auf genetischer Ebene Charakteristika aufzudecken, die dieses unterschiedliche biologische Verhalten erklären könnten.

Abb. 1 a Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom (PCFCL) mit lividem Nodus an der rechten Stirn. PCFCL manifestieren sich häufig im Kopf-Hals-Bereich oder am oberen Rumpf. b Primär kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL) mit multiplen erythematösen Papeln am linken proximalen, dorsalen Unterschenkel. PCMZL treten bevorzugt am Rumpf und an den Extremitäten auf. c Primär kutanes großzelliges B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ (PCLBCL, LT) mit multifokalen Nodi am linken Unterschenkel. PCLBCL, LT werden gewöhnlich an den Beinen diagnostiziert.

 

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Methoden zur Detektion chromosomaler Aberrationen: FISH und CGH

Durch die Methode der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) wird eine Markierung von bestimmten DNA-Sequenzen direkt am biologischen Präparat (= in situ) mit fluoreszenzmarkierten spezifischen DNA-Sonden ermöglicht [3]. Beim FISH-Verfahren liegt sowohl die Ziel-DNA als auch die applizierte Sonden-DNA anfangs als Doppelhelix vor. Nach simultaner Denaturierung beider Nukleinsäuren in Einzelstränge durch Erhitzen renaturiert die in hoher Konzentration vorliegende einzelsträngige fluoreszenzmarkierte Sonden-DNA spezifisch mit den Zielsequenzen. Durch nachfolgendes stringentes Waschen wird der Sondenteil, der nicht oder unspezifisch gebunden hat, eliminiert, sodass eine exakte Detektion (= Sichtbarmachen der markierten DNA-Sequenzen) mit dem Fluoreszenzmikroskop möglich wird. Das Vorgehen zur Detektion von Translokationen gliedert sich in zwei Schritte. Im ersten Schritt wird jeweils proximal (= zentromerwärts) und distal (= telomerwärts) des zu analysierenden Genorts mittels FISH eine zweifarbige Markierung des Chromosoms vorgenommen. Liegt an dem Chromosom keine Translokation vor, sind das grüne und das rote Signal kolokalisiert. Ist der flankierte Genort hingegen in eine Translokation involviert, zeigt die FISH-Auswertung einen Split beider Signale auf ([Abb. 3 a]). In einem zweiten Schritt werden die Translokationspartner der identifizierten Bruchstellen gesucht. Sowohl der vorher als Bruchpunkt identifizierte Genort als auch das potenzielle Partnergen wird farbig markiert. So wird beispielsweise zur Detektion einer Translokation t(8;14)(q24;q32) die Region um den MYC-Locus (8q24) mit einem roten Farbstoff markiert und die des IGH-Locus (14q32) mit einem grünen. Im Normalfall dürften die Signale bei der FISH-Auswertung in keinem Kontakt zueinander stehen. Im Falle einer Translokation t(8;14)(q24;q32) kommt es zu einer Bruchstelle sowohl im rot markierten Bereich des MYC-Gens als auch in der grün markierten Region des IGH-Gens. Es folgt klassischerweise ein Austausch der distalen Segmente beider Chromosomen und eine anschließende Fusion an dem jeweils neuen q-Arm des Chromosoms 8 bzw. 14. In der FISH-Auswertung zeigen sich daher bei diploidem Chromosomensatz 2 Kolokalisationen (jeweils rot und grün) und ein einzelnes grünes bzw. rotes Signal der nicht von der Translokation betroffenen Chromosomen 8 und 14 ([Abb. 3 b]) [3]. Neben dem Translokationsnachweis kann die FISH-Methode auch zur Analyse von Zugewinn und Verlust von genetischem Material auf bestimmten Genloci verwendet werden. Bei einem diploiden Chromosomensatz sind bei der Applikation einer Locus-spezifischen Sonde in einem normalen Nukleus jeweils zwei Signale zu erwarten. Davon abweichende Ergebnisse reflektieren dann einen Verlust (Deletion oder Monosomie) beziehungsweise Zugewinn (z. B. Trisomie oder Amplifikation) von genetischem Material ([Abb. 5 a – d]) [3].

Bei der vergleichenden genomischen Hybridisierung (CGH = „comparative genomic hybridization“) werden verschiedenfarbig markierte Genome auf eine Kontrollmetaphase hybridisiert. Durch eine Unter- bzw. Überrepräsentation einer Hybridisierungssonde auf den betreffenden Chromosomenregionen können numerische Aberrationen wie Deletionen und Zugewinne (bis zu Amplifikationen) detektiert werden. Mittels CGH kann in einem einzigen Hybridisierungsexperiment ein Überblick über die Regionen des archivierten Tumorgenoms in vivo gewonnen werden ([Abb. 2]). Balancierte Veränderungen wie Translokationen oder Inversionen können allerdings auf diese Weise nicht nachgewiesen werden, da diese nicht zu einer Verschiebung der DNA-Dosis führen [4]. Die CGH (und als Weiterentwicklung die array-CGH) sowie die FISH-Methode sind in den letzten Jahren in vielen Laboren etabliert worden; insbesondere für die FISH-Analysen sind inzwischen verschiedene FISH-Sonden kommerziell erhältlich.

Abb. 2 Zusammenfassung der CGH-Ergebnisse von 9 PCFCL (rote Linien) und 13 PCLBCL, LT (grüne Linien). Die Linien auf der linken Seite zeigen einen Verlust von genetischem Material an und die Linien auf der rechten Seite einen Zugewinn. Die Vierecke stellen eine Amplifikation dar. Grau markierte Regionen wurden von der Interpretation ausgenommen. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Macmillan Publishers Ltd.: J Invest Dermatol 122; 1495 – 1502, © 2004 [11].

Abb. 3 FISH an PCLBCL, LT. a Interphase-Kerne hybridisiert mit einer „LSI („locus-specific identifier“) IGH break apart probe“ (Abbott/Vysis). Die beiden oberen Kerne zeigen einen deutlichen Split der roten und grünen Signale (Pfeile), welches einem Translokationsbruchpunkt im IGH-Locus entspricht. b Interphase-Kern mit einer „LSI MYC/IGH double fusion probe“ (Abbott/Vysis). Die beiden fusionierten roten und grünen Signale (Pfeile) weisen eine Translokation t(8;14)(q24;q32) nach, wobei der MYC-Locus in Nachbarschaft zum IGH-Locus gelangt. c Interphase-Kern mit einer „triple color BCL6/IGH probe“: BCL6-Locus pink markiert, „LSI IGH break apart probe“ rot/grün. Die dissoziierten roten und grünen Signale in Nachbarschaft zu je einem pinken Signal zeigen eine Translokation t(3;14)(q27;q32) an; der IGH-Locus fusioniert mit dem BCL6-Locus. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Macmillan Publishers Ltd.: J Invest Dermatol 123; 213 – 219, © 2004 [8].

Abb. 4 Die CDKN2A-Kaskade [28].

Abb. 5 FISH an PCLBCL, LT. a Interphase-Kerne hybridisiert mit einer „LSI 13 (RB1) probe“ (Abbott/Vysis). Die 4 Kerne mit nur einem Signal (Pfeile) zeigen einen Verlust von Rb (13q14) an. b – d Interphase-Kerne hybridisiert mit einer „LSI CDKN2A/CEP 9 probe“ (Abbott/Vysis). b Die 2 Kerne mit 2 grünen Signalen ohne rote Signale (Pfeile) zeigen einen biallelischen Verlust von CDKN2A (9p21) an. c Die 3 kombinierten grünen und roten Signale weisen eine Trisomie des Chromosoms 9 nach. d Der Kern mit 2 grünen Signalen (Pfeile) und einem roten Signal zeigt einen monoallelischen Verlust von CDKN2A (9p21) an. John Wiley & Sons A/S, Experimental Dermatology 20; 331 – 335, © 2011 [29].

 

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Chromosomale Aberrationen bei nodalen B-Zell-Lymphomen

Wiederkehrende chromosomale Aberrationen spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese und Klassifikation systemischer maligner Lymphome der B-Zell-Reihe [5]. Während charakteristische Translokationen häufig in der frühen Phase der Entstehung von systemischen B-Zell-Lymphomen auftreten, stellen Zugewinne von genetischem Material/Amplifikationen oder Deletionen häufig sekundäre chromosomale Aberrationen dar [6]. In diesem Übersichtsartikel sollen die aktuellen Erkenntnisse bezüglich chromosomaler Aberrationen bei den Subgruppen der primär kutanen B-Zell-Lymphome im Vergleich zu den nodalen B-Zell-Lymphomen zusammengefasst werden.

 

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Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom (PCFCL)

Chromosomale Translokationen betreffen häufig die Immunglobulin-Loci – entweder den Locus der schweren Kette (IGH) auf 14q32 oder einen der Leichtketten-Loci, kappa (IGκ) auf 2p12-13 und lambda (IGλ) auf 22q11. Da die Immunglobulin-Loci als Verstärker fungieren können, kommt es als Folge der Translokation häufig zur Aktivierung und Überexpression des translozierten Gens, welches beispielsweise als Onkogen in wichtige Zellzyklus-Mechanismen wie Proliferation und Apoptose eingreifen kann [6]. Bei der Translokation t(14;18)(q32;q21) gelangt das BCL2-Gen auf Chromosom 18q21 in Nachbarschaft zum IGH-Locus auf 14q32, welches zu einer Deregulation des BCL2-Proteins führt. Nodale follikuläre Lymphome (FL) sind in ca. 80 % Träger einer t(14;18)(q32;q21); aber auch in diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) wird diese Translokation in ca. 20 – 30 % angetroffen [6]. Während frühere PCR-Studien bei PCFCL variable Ergebnisse bezüglich BCL2/IGH-Fusionen ergaben, wurde mittels der sensitiveren Methode der FISH gezeigt, dass bei PCFCL gewöhnlich keine t(14;18)(q32;q21) zu detektieren ist [7] [8]. In einer aktuellen Studie konnte bei den einzelnen t(14;18)(q32;q21)-positiven PCFCL weiterhin keine Assoziation mit einer schlechteren Prognose gefunden werden [9]. Studien mittels CGH ergaben bei PCFCL in 8 – 50 % Imbalancen [10] [11] [12] [13], wobei insbesondere c-REL-Amplifikationen (2p13-15) in bis zu 63 % und Deletionen auf 14q32.33 in bis zu 68 % der Fälle detektiert wurden ([Abb. 2]) [11] [13]. Weitere wiederkehrende Aberrationen umfassen Zugewinne auf 1q23-25, 3p21, 7ptel, 7qtel, 12p11-22, 17q11, 21q11-22 sowie Verluste auf 1p36 [11] [13]. Im Vergleich zu systemischen FL ergeben sich aber lediglich bezüglich der Zugewinne auf Chromosom 7 und 12 Analogien zu den Imbalancen bei PCFCL [14]. Nodale DLBCL können mittels Genexpressionsstudien in zwei Untergruppen unterteilt werden: DLBCL mit einem keimzentrumszellähnlichen Genexpressionsmuster („germinal center B-cell-like“, GCB-DLBCL), die eine relativ gute Prognose aufweisen, werden von DLBCL mit einem Genexpressionsmuster, welches Lektin-aktivierten B-Zellen ähnelt („activated B-cell-like“, ABC-DLBCL), unterschieden; die DLBCL dieser zweiten Gruppe haben einen schlechteren klinischen Verlauf [15]. In Genexpressionsanalysen zeigten PCFCL eine Expression von Keimzentrumsmarkern (GCB-Profil), welche gut zu der bekannt guten klinischen Prognose passt [16].

 

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Primär kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL)

Bei der Translokation t(11;18)(q21;q21) kommt es zu einer Verschmelzung des Apoptose-Inhibitor-Gens (API2) auf Chromosom 11q21 und des MALT1-Gens auf Chromosom 18q21. Neben dem API2-Gen kann das MALT1-Gen auch mit dem IGH-Locus eine Translokation eingehen (t(14;18)(q32;q21)) [17]. Beim systemischen Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (MZBL, MT) sind in ca. 30 % der Fälle MALT1-Translokationen nachweisbar [18]. Im Gegensatz dazu konnten in der Mehrzahl der Studien bei PCMZL MALT1-Bruchpunkte ausgeschlossen werden [8] [19]. Nur bei einzelnen PCMZL wurde eine t(14;18)(q32;q21) nachgewiesen, wobei sowohl IGH/MALT1- als auch IGH/BCL2-Fusionen auftraten, was mit einer Transformation zu höhergradigen Lymphomen assoziiert zu sein scheint [17] [20].

 

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Primär kutanes großzelliges B-Zell-Lymphomvom Bein-Typ (PCLBCL, LT)

Die Translokation t(8;14)(q24;q32) führt zu einer Verlagerung des MYC-Gens auf 8q24 zum IGH-Locus auf Chromosom 14q32. Neben dem IGH-Locus können auch die Leichtketten-Loci, IGκ auf Chromosom 2p12 (t(2;8)(p12;q24)) oder IGλ auf Chromosom 22q11 (t(8;22)(q24;q11)), betroffen sein. In nahezu allen Burkitt-Lymphomen kann eine MYC-Translokation detektiert werden (75 % Translokation t(8;14)(q24;q32), 25 % t(8;22)(q24;q11) oder t(2;8)(p12;q24)); aber auch bei DLBCL kommen die Translokationen in ca. 10 % vor [6]. Bei der Translokation t(3;14)(q27;q32) bzw. ihren Varianten t(2;3)(p13;q27) und t(3;22)(q27;q11) kommt es zu einer Verlagerung des BCL6-Gens auf Chromosom 3q27 zum IGH-Locus oder einen der Leichtketten-Loci IGκ/IGλ. Die Translokation t(3;14)(q27;q32) wird bei ca. 30 % der DLBCL detektiert [5] [6].

In Analogie zu den nodalen DLBCL konnten bei PCLBCL, LT in bis zu 50 % IGH-Bruchpunkte, in 43 % Bruchpunkte im MYC-Locus und in bis zu 36 % Bruchpunkte im BCL6-Locus detektiert werden ([Abb. 3 a]) [8] [21] [22]. Während am häufigsten die Translokation t(8;14)(q24;q32) auftritt, kommt es auch vor, dass der Translokationspartner des MYC-Gens nicht identifiziert werden kann ([Abb. 3 b]).

Mittels (array-)CGH-Studien konnten bei PCLBCL, LT in 50 – 100 % wiederkehrende chromosomale Imbalancen, insbesondere Zugewinne auf 12q13-12q14, 7q21-q22 und 17q21-22, Amplifikationen auf 18q21 sowie Verluste auf 6q22-q23, 9p21.3 und 17 p detektiert werden ([Abb. 2]) [10] [11] [12] [13] [21]. Somit ähnelt dieses Muster den systemischen ABC-DLBCL, bei denen ebenfalls Zugewinne auf 18q sowie Verluste auf 6q und 9p21 als wiederkehrende Imbalancen zu finden sind [23]. Bei systemischen Lymphomen kommt der Inaktivierung von bestimmten Tumorsuppressorgenen – beispielsweise durch Deletionen – eine wichtige Rolle zu. So konnte sowohl für FL als auch für MZBL, MT gezeigt werden, dass der Verlust von p16 (9p21) oder p53 (17p13) zu einer sekundären Transformation in malignere Lymphome führen kann [24] [25]. Einen weiteren wichtigen Regulator der Zellproliferation stellt das Retinoblastoma-Gen (Rb) auf Chromosom 13q14 dar, welches häufig bei B-Zell-Lymphomen von Aberrationen betroffen ist [26]. Diese drei Gene interagieren im Sinne eines Netzwerkes miteinander ([Abb. 4]). Der CDKN2A-Locus auf 9p21 kodiert für p16 (INK4A) und p14 (ARF), zwei funktionell unabhängige Tumorsuppressorproteine. p16 bindet an und hemmt die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4, CDK6), die durch Phosphorylierung das Rb-Gen inaktivieren. Durch diese Inaktivierung wird der Transkriptionsfaktor E2F1 freigesetzt, was zu einer Deregulation des Zellzyklus-G1/S-Übergangs führt [27]. Auf der anderen Seite interagiert p14 mit MDM2 und hemmt damit die Ubiquitinierung und die Degradation des Tumorsuppressors p53 [27] [28].

In der Subgruppe der PCLBCL, LT können in bis zu 83 % der Fälle Deletionen auf 9p21 detektiert werden, wogegen PCFCL oder PCMZL keine Imbalancen auf diesem Locus zeigen ([Abb. 5 b] und d) [21] [29]. In einer anderen großen Studie an 64 PCLBCL, LT wiesen 67 % eine biallelische Deletion des CDKN2A-Gens (9p21) auf, wobei eine eindeutige Korrelation mit einer schlechteren Prognose gefunden wurde [30]. In seltenen Fällen kann aber auch eine Trisomie des Chromosoms 9 bei PCLBCL, LT auftreten ([Abb. 5 c]) [29]. Neben den CDKN2A-Aberrationen weisen bis zu 50 % der PCLBCL, LT zusätzlich auch Deletionen des p53-Gens (17p13) oder des Rb-Gens (13q14) auf, sodass ein Synergismus aller drei Netzwerkkomponenten bei diesem Subtyp der primär kutanen B-Zell-Lymphome vorliegen könnte ([Abb. 5 a]) [29] [31].

 

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Schlussfolgerung

Die Subgruppen der PCFCL und PCMZL mit einer sehr guten Prognose weisen in ihrer Molekularbiologie große Unterschiede zu den systemischen FL und MZBL, MT auf. Dagegen scheinen PCLBCL, LT bezüglich chromosomaler Aberrationen (Translokationen, Zugewinne und Deletionen) durch ein ähnliches Muster wie systemische DLBCL charakterisiert zu sein.

 

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Interessenkonflikt

Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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