Prospektiv-systematische Beobachtungsstudie zur Anwendung von Cilostazol (Pletal®) in täglicher klinisch-gefäßchirurgischer Praxis – signifikante Verbesserung von Gehstrecke und Lebensqualität bei Patienten mit pAVK Stadium II b

Zusammenfassung

Ziel, Patienten und Methoden: Über einen definierten Zeitraum wurden alle konsekutiven gefäßchirurgischen Patienten mit angezeigter und initiierter Cilostazol-Medikation (pAVK, Stadium II b) eruiert und im vierteljährlichen Abstand zur Verlaufsuntersuchung einbestellt, um den Therapieeffekt an einer repräsentativen, spezifisch gefäßchirurgischen Patientenklientel im Rahmen einer systematischen, prospektiven, unizentrischen klinischen Beobachtungsstudie zu untersuchen. Es wurde die maximale Gehstrecke, die subjektive (semiquantitative) Einschätzung der Lebensqualität im Verlauf, Einfluss der Nebenerkrankungen auf die Gehstrecke sowie das Auftreten von Nebenwirkungen und deren Einfluss auf die Behandlung erfasst. Ergebnis: Von den 146 eruierten Patienten mit initiierter Cilostazol-Therapie waren 93 nach Studienvorgabe auswertbar. Drei Monate nach Initiierung der Cilostazol-Therapie verbesserte sich die maximale Gehstrecke, ausgehend von 181 m, um 108 m (60 %). Nach 6 bzw. 9 Monaten wurde eine Gehstreckenverbesserung um 157 m (75 %) bzw. 168 m (83 %) ermittelt. Nach 12 Monaten war zwar kein weiterer Zuwachs der Gehstrecke mit 159 m (82 %) im Vergleich zu den Monaten 6 und 9 zu verzeichnen, aber immer noch mit hochsignifikantem Unterschied zum Ausgangwert. Die Gehstrecke verbesserte sich vom 3. zum 6. Monat tendenziell (p = 0,1055), zwischen 3. und 9. Monat bestand wiederum ein signifikanter Unterschied (p = 0,0094; keine weiteren signifikanten Differenzen zwischen den Zeitpunkten 3/12, 6/9, 6/12 und 9/12 Monate). Während eine subjektive Verbesserung der Lebensqualität nach 3 Monaten in 80,7 % der Fälle angegeben wurde, schwankte die Rate nach 6, 9 und 12 Monaten zwischen 82,6, 72,9 bzw. 80,9 %, also stets mehrheitlich besser. Es gab keinen Anhalt für Sicherheitsbedenken bez. schwerer Nebenwirkungen, insbesondere Blutungsereignissen. Subgruppenanalysen von Nebenerkrankungen wie Diabetes mellitus, Hyperlipidämie oder Nikotinabusus fanden keine signifikante Affektion der verbesserten Gehstrecke (ABI: Als ungeeignet bestätigter Parameter). Schlussfolgerung: Auch in der erstmals systematisch untersuchten, spezifisch gefäßchirurgischen Patientenklientel führte die Cilostazol-Medikation zu einer hochsignifikanten maximalen Gehstreckenverbesserung (p < 0,0001) im Vergleich zur Ausgangsleistung, die sich im Verlauf bis zu 1 Jahr weiter steigerte (wobei sich der Effekt insgesamt abschwächte), begleitet durch eine überwiegende Verbesserung der Lebensqualität. Die Effekte reichen auch über die meist berichteten 3–6 Monate hinaus.

Abstract

Aim, Patients and Methods: Through a defined time period, all consecutive vascular surgical patients with indicated and initiated medication with cilostazol (PAOD, stage II b) were registered and controlled clinically within 3-month time intervals to investigate the therapeutic effect in a representative, specifically vascular surgical group of patients using a systematic prospective, unicentre clinical observational study. In particular, maximum walking distance, subjective (semiquantitative) assessment of the quality of life, impact of accompanying diseases as well as the occurrence of adverse effects and their impact onto the treatment were studied. Results: Out of the 146 registered patients with initiated medication of cilostazol, 93 subjects were finally evaluated. Three months after initiation of cilostazol medication, maximum walking distance increased by 108 m (159.7 %) based on the initial 181 m. After 6 and 9 months, walking distance increased by 181 m (200 %) and 168 m (192.8 %), respectively. After 12 months, there was no further increase of the walking distance by 126 m (169.6 %) compared with months 6 and 9 but still with a significant difference to the initial distance. There was a trend of an improved walking distance from the 3rd to the 6th month (p = 0.1055) and a significant difference between the 3rd and the 9th month (p = 0.0094; no further significant differences between the time points 3rd/12th, 6th/9th, 6th/12th and 9th/12th month). While an improved quality of life was reported in 80.7 % of patients after 3 months, the rate varied between 82.6, 72.9 and 80.9 % at 6, 9 and 12 months, respectively, i.e., always in the majority of cases. There were no hints for safety concerns with regard to severe adverse effects, in particular, bleeding episodes. Subgroup analyses on accompanying diseases such as diabetes, hyperlipidemia or nicotine abuse did not reveal any impact on the improved walking distance (ABI – no feasible parameter). Conclusion: Medication with cilostazol led to a significant increase of the maximum walking distance (p < 0.0001) compared to the initial distance, which was further increased through one year (however, the effect became weaker) accompanied by a dominating improvement of the quality of life. The effects can be observed longer than 3–6 months.

Schlüsselwörter

periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) - kardiovaskuläre Risikofaktoren - Cilostazol - Thrombozytenaggregationshemmung - cAMP - Gehstrecke - Gehtraining - Lebensqualität - ABI

Key words

peripheral arterial occlusion disease (PAOD) - cardiovascular risk factors - cilostazol - inhibition of platelet aggregation - cAMP - walking distance - walking exercise - quality of life - AB index

^* Die aufgeführten Autoren F. M. und Z. H. sind als gleichberechtigte „Senior Authors“ anzusehen.

• Literatur

• 1 Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL et al. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998; 27: 267-274
• 2 Robless P, Mikhailidis D, Stansby G et al. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1) CD003748
• 3 Samra SS, Bajaj P, Vijayaraghavan KS et al. Efficacy and safety of cilostazol, a novel phosphodiesterase inhibitor in patients with intermittent claudication. J Indian Med Assoc 2003; 101: 561-564
• 4 Strandness jr. DE, Dalman RL, Panian S et al. Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Vasc Endovascular Surg 2002; 36: 83-91
• 5 Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000; 109: 523-530
• 6 Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS et al. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999; 159: 2041-2050
• 7 Regensteiner JG, Ware jr. JE, McCarthy WJ et al. Effect of cilostazol on treadmill walking, community based walking ability, and health-related quality of life in patients with intermittent claudication due to peripheral arterial disease: meta-analysis of six randomized controlled trials. J Am Geriatr Soc 2002; 12: 1939-1946
• 8 Thompson PD, Zimet R, Forbes WP et al. Meta-analysis of results from eight randomizes, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. Am J Cardiol 2002; 90: 1314-1319
• 9 Wilhite DB, Comerota AJ, Schmieder FA et al. Managing PAD with multiple platelet inhibitors: the effect of combination therapy on bleeding time. J Vasc Surg 2003; 38: 710-713
• 10 Elam MB, Heckman J, Crouse JR et al. Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1942-1947
• 11 Nakamura N, Osawa H, Yamabe H et al. Effects of cilostazol on lipid and fatty acid metabolism. Clin Exp Med 2005; 4: 170-173
• 12 Schrör K. Cilostazol – ein neuer Ansatz zur Behandlung der pAVK. Vasomed 2007; 19: 112-116
• 13 Bradbury AW. The role of cilostazol (Pletal) in the management of intermittent claudication. Int J Clin Pract 2003; 57: 405-409
• 14 Pratt CM, Camerota AJ. New therapeutic options in the management of claudication. Am J Cardiol (Suppl ) 2001; 87: 1D-43D
• 15 Packer M, Carver R, Rodeheffer RJ et al. Effect of oral milrinone on mortality in sever chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991; 325: 1468-1475
• 16 Hiatt WR, Money SR, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: The CASTLE study (Cilostazol: A study in long-term effects). J Vasc Surg 2008; 47: 330-336
• 17 Cone J, Wang S, Tandon F et al. Comparison of the effects of cilostazol and milrinone on intracellular cAMP levels and cellular function in platelets and cardiac cells. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34: 497-504
• 18 de Albuquerque RM, Virgini-Magalhães CE, Lencastre Sicuro F et al. Effects of cilostazol and pentoxifylline on forearm reactive hyperemia response, lipid profile, oxidative stress, and inflammatory markers in patients with intermittent claudication. Angiology 2008; 59: 549-558
• 19 Meyer F, Graf D, Weber M et al. [Interims analysis of a prospective observational study on the use of cilostazol (Pletal®) in daily clinical vascularsurgical practice]. Zentralbl Chir 2011; 136: 436-443
• 20 Kim KS, Park HS, Jung IS et al. Endothelial dysfunction in the smokers can be improved with oral cilostazol treatment. J Cardiovasc Ultrasound 2011; 19: 21-25
• 21 Pande RL, Hiatt WR, Zhang P et al. A pooled analysis of the durability and predictors of treatment response of cilostazol in patients with intermittent claudication. Vasc Med 2010; 15: 181
• 22 Iida O, Yokoi H, Soga Y et al. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the sufficient treatment of peripheral intervention by Cilostazol study. Circulation 2013; 127: 2307-2315
• 23 UCB Pharma GmbH Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.. Pletal® 50/100 mg Tabletten. Fachinformation Dezember 2010.
• 24 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Cilostazol_31/WC500140671.pdf Stand 01.10.2013
• 25 Stevens JW, Simpson E, Harnan S et al. Systematic review of the efficacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxifylline for the treatment of intermittent claudication. Br J Surg 2012; 99: 1630-1638
• 26 de Backer TL, Bogaert M, Vander Stichele R. Buflomedil for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1) CD000988
• 27 http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-003_S3_Diagnostik_und_Therapie_der_peripheren_arteriellen_Verschlusskrankheit__PAVK__03-2009_05-2012.pdf Stand 01.10.2013
• 28 de la Haye R, Diehm C, Blume J et al. Eine epidemiologische Untersuchung zur Einsetzbarkeit und zu den Grenzen der physikalischen Therapie/Bewegungstherapie bei der arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium II nach Fontaine. Vasa 1992; 38: 5-40
• 29 Weber T, Meyer F, Weber M et al. [Role of cilostazol in the sequential therapeutic spectrum of the peripheral arterial occlusion disease (PAOD)]. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137: 1051-1055