Cone-Rod Dystrophy Caused by a Novel Homozygous RPE65 Mutation in Leber Congenital Amaurosis

Abstract

Background: The aim of this study was to describe an unexpected phenotype in a family with Leber congenital amaurosis (LCA) due to a retinal pigment epithelium-specific protein 65 kDa (RPE65) homozygous mutation.

History and Signs: We analyzed a family from Yemen in which 3 individuals were affected with LCA. Linkage analysis using markers flanking the known LCA genes was done, followed by direct sequencing of RPE65.

Therapy and Outcome: Severe visual impairment and night blindness were observed during infancy. We observed photophobia only in the 8-year-old patient. The youngest affected had bilateral hyperopia of + 3.50 and visual acuity of 1/60. The oldest two had visual acuity limited to hand movements in the right eye (OD) and counting fingers in the left eye (OS) for the oldest and of 5/60 OD, 6/60 OS for the other. They showed disc pallor, attenuated vessels, white flecks in the retina mid-periphery and bullʼs eye maculopathy. ERGs of the oldest child were completely unresponsive. Genomic sequencing identified a novel homozygous missense mutation, IVS2-3C > G, in the second RPE65 intron.

Conclusions: We identified a novel LCA-related homozygous RPE65 mutation associated with a severe clinical presentation including an early and severe cone dysfunction. This is in contrast with the presentation associated with other RPE65 mutations predominantly causing rod-cone dystrophy with residual visual function.

Zusammenfassung

Hintergrund: Beschreibung eines unerwarteten Phänotyps in einer Familie mit Leberʼscher kongenitaler Amaurose (LKA), verursacht durch eine RPE65 homozygote Mutation. Anamnese und Befund: Wir haben eine Familie aus Jemen untersucht, in der 3 Personen von der Leberʼschen kongenitalen Amaurose (LKA) betroffen waren. Kopplungsanalyse anhand bekannter LKA-Gen-Marker und anschließend direkte Sequenzierung von RP65 wurden durchgeführt. Therapie und Verlauf: Schwere Sehbehinderung und Nachtblindheit im Kindesalter wurden beobachtet. Photophobie wurde nur bei dem 8-jährigen Patienten beobachtet. Der jüngste Betroffene hatte eine bilaterale Weitsichtigkeit von + 3,50 und eine Sehschärfe von 1/60. Die Sehschärfe der älteren beiden Patienten war auf Handbewegungen in dem OD und Fingerzählung in dem OS für den Älteren und auf 5/60 OD und 6/60 OS für den Jüngeren beschränkt. Beide wiesen Blässe auf, sowie attenuierte Blutgefäße, weiße Flecken in der peripheren Halb-Netzhaut und „Bullʼs Eye“-Makuladegeneration. ERG-Untersuchungen des älteren Kindes zeigten keinerlei Reaktion. Genomische Sequenzierungen haben eine neue IVS2-3C > G nicht synonyme homozygote Mutation im zweiten RPE65-Intron identifiziert. Dieses Erscheinungsbild steht im Gegensatz zu den mit anderen RPE65-Mutationen verbundenen Erscheinungsbildern, die überwiegend Zapfen-Stäbchen-Dystrophie mit verbleibender Sehfähigkeit verursachen. Schlussfolgerungen: Wir haben eine neue LKA-verknüpfte homozygote RPE65-Mutation identifiziert, die mit einem schweren klinischen Erscheinungsbild mit einer frühen und schweren Zapfendysfunktion verbunden ist.

Key words

Leber congenital amaurosis - RPE65 - cone-rod dystrophy - genetics.

Schlüsselwörter

kongenitale Leber-Amaurose - RPE65 - Zapfen-Stäbchen-Dystrophie - Genetik

^* These authors contributed equally to this paper.

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