Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms – Durchbruch durch zielgerichtete Therapie

Nach über 30 Jahren Frustration in der Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms haben neue Entwicklungen für eine zielgerichtete Therapie und Immuntherapie die Situation beim schwarzen Hautkrebs deutlich verbessert, wie Prof. Dirk Schadendorf, Essen, bei einem Symposium in Hamburg erklärte. Kinase-Hemmer wie Vemurafenib oder Trametinib greifen gezielt in den mutationsbedingt überaktivierten MAP-Kinase-Signalweg ein, der über verschiedene Tyrosinkinasen (NRAS, BRAF, MEK, ERK) Wachstum, Proliferation und Überleben der Tumorzellen reguliert. Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib konnte in der Phase-III-Studie BRIM3 [ 1 ] das mediane Überleben von Patienten mit BRAF-V600-Mutation, die bei der Hälfte aller Melanom-Patienten vorliegt, von 9,7 Monaten (unter Dacarbazin) auf 13,6 Monate verlängern.

Ein Problem der zielgerichteten Therapien sei jedoch die rasche Resistenzentwicklung des Tumors, die nach etwa 6 Monaten zu einem Progress der Erkrankung führe, so Schadendorf. Einen "Durchbruch in der Immuno-Onkologie" stellt für Schadendorf Ipilimumab (Yervoy^®) dar. Der immunmodulierende Antikörper blockiert das zytotoxische T-Lymphozyten Antigen (CTLA-4), das die Aktivität der T-Zellen herunter reguliert. Die Hemmung verstärkt die T-Zell-vermittelte Immunantwort. "Ipilimumab ist inzwischen eine Säule der Therapie und kann eine dauerhafte Krankheitskontrolle und ein Langzeitüberleben ermöglichen", sagte Schadendorf. Die Zulassungsstudie [ 2 ] zeigte Überlebensraten von 46 % (1 Jahr) und 24 % (2 Jahre). Das mediane Überleben verlängerte sich von 6,4 Monaten unter der Vakzine gp100 auf 10,1 Monate unter Ipilimumab.

Ein weiteres viel versprechendes Immuntherapeutikum ist der anti-PD-1-Antikörper Nivolumab, der den Programmed-Death-1-Rezeptor auf T-Zellen blockiert. In einer Phase I-Studie [ 3 ] zeigte sich ein progressionsfreies Überleben von 9,7 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 17 Monaten. Die Ein- beziehungsweise Zwei-Jahres-Überlebensrate erreichte 62 % beziehungsweise 43 %.

Fokus auf Kombinationstherapien

"Targeted Therapy und Immuntherapie haben den Verlauf der Erkrankung grundlegend verändert", so Schadendorf. Große Hoffnung auf weitere Steigerung des klinischen Benefits werden derzeit in Kombinationstherapien gesetzt. So zeigt die duale Inhibition des BRAF- und MEK-Signalwegs mit Dabrafenib plus Trametinib deutlich bessere Ergebnisse als die Monotherapie mit Dabrafenib (PFS 9,4 versus 5,8 Monate, Ansprechrate 76 % versus 54 %) [ 4 ]. Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab erzielte Ansprechraten von bis zu 50 % mit einer Tumorregression von über 80 % bei 40 % der Patienten, die mindestens 12 Wochen anhielt [ 5 ]. Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag bei 82 %.

Michael Koczorek, Bremen

Quelle: Satellitensymposium "Immuno-Oncology: the key to long-term survival?", 8th World Congress of Melanoma, am 17. Juli 2013 in Hamburg. Veranstalter: Bristol-Myers Squibb, München.

• Literatur

• 1 Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr 8502)
• 2 Hodi FS et al. NEJM 2010; 363: 711-723
• 3 Sznol M et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr CRA9006)
• 4 Flaherty KT et al. NEJM 2012; 317: 1694-1703
• 5 Wolchok JD et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 9012)