Aktuelle Daten vom EHA – Nilotinib bei CML – deutlich tieferes und früheres Ansprechen verringert Progressionsrisiko

Zur 18. Jahrestagung der European Hematological Association (EHA) wurden Daten präsentiert, die entscheidende Entwicklungen bei der Chronisch-Myeloischen Leukämie (CML) dokumentieren. Dabei standen insbesondere Studien mit Nilotinib (Tasigna^®) im Fokus, die zeigen, dass das frühere und tiefere Ansprechen unter dieser Substanz die Chancen auf eine therapiefreie Remission verbessert. So konnten die 4-Jahres-Daten der ENESTnd-Studie (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Pts) belegen, dass der Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Nilotinib im randomisierten Vergleich zum alten Standard Imatinib in der Erstlinientherapie der CML in chronischer Phase höhere Raten an schnelleren und tiefen molekularen Remissionen erzielt und gleichzeitig bei mehr Patienten eine Progression der Erkrankung verhindert [ 1 ]. Doch auch zunächst 2 Jahre oder länger mit Imatinib behandelte Patienten profitieren von Nilotinib: Wie die Ergebnisse der 24-Monats-Daten der ENESTcmr-Studie zeigen, erreichen sie nach der Therapieumstellung ein signifikant tieferes molekulares Ansprechen [ 2 ].

"Das Fehlen eines frühzeitigen molekularen Ansprechens innerhalb der ersten drei Monate führt zu einem gesteigerten Risiko an Behandlungsfehlern und Krankheitsprogression", erläuterte Prof. Richard Clark, Liverpool. Wird das 10 % BCR-ABL-Level nach 3 Monaten nicht erreicht, so kommt es nach 18 Monaten zu einem um 21 % erhöhten Risiko für ein Therapieversagen bzw. um ein um 8 % gesteigertes Progressionsrisiko [ 3 ]. Mit einem Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation wie Nilotinib ist die Chance aber wesentlich höher, dass dieses 10 %-Level erreicht wird und frühzeitig komplette zytogenetische (BCR-ABL ≤ 1 %) und gute molekulare Remissionen (BCR-ABL ≤ 0,1 %, MMR) eintreten. Damit wird auch die Chance auf das Überleben verbessert: Eine aktuelle Analyse der deutschen CML-IV-Studie zeigt, dass allein schon das Erreichen einer MR^4,5 d. h. von BCR-ABL-Konzentrationen im peripheren Blut von höchstens 0,0032 % nach dem internationalen Standard, mit einem langfristigen Überlebensvorteil verbunden ist [ 4 ]. Die tiefen molekularen Remissionen um 4,5 Logstufen gelten demnach als neuer Prädiktor für die langfristige Prognose von Patienten mit CML [ 4 ].

CML: Unter Nilotinib häufiger tiefere Remissionen

Den Beweis, dass unter Nilotinib dieser Prädiktor besser erreicht werden kann, lieferte das aktuell von Prof. Andreas Hochhaus, Jena, vorgestellte 4-Jahres-Update der ENESTnd-Studie. Diese Phase-III-Studie untersucht im randomisierten Vergleich 2 Dosierungen von Nilotinib (400 mg und 300 mg BID) und Imatinib (400 mg/QD) und rekrutierte 846 Patienten in 217 Zentren in 35 Ländern (Abb. [ 1 ]). Primärer Endpunkt war ein gutes molekulares Ansprechen ("major molecular response", BCR-ABL ≤ 0,1 %, MMR). Bei den Patienten, die nun mindestens 4 Jahre in der Studie waren, zeigten sich auch nach diesem Untersuchungszeitraum höhere Raten an schnelleren und tieferen molekularen Remissionen unter Nilotinib als unter Imatinib. Gleichzeitig wurde durch den Zweitgenerations-TKI bei mehr Patienten eine Progression der Erkrankung verhindert. Die Überlegenheit von Nilotinib gilt für die Raten an schnelleren und tieferen molekularen Remissionen (BCR-ABL-Levels ≤ 0,1 % = MMR; 0,01 % = MR4 bzw. 0,0032 % = MR^4,5). Die Differenz von Nilotinib im Vergleich zu Imatinib nahm im Verlauf der Zeit sogar noch deutlich zu [ 1 ]:

Abb. 1 Studiendesign der ENESTnd-Studie.

• MR⁴: Differenz nach einem Jahr 14 %, Differenz nach 4 Jahren 24 %

• MR^4,5: Differenz nach einem Jahr 10 %, Differenz nach 4 Jahren 17 %.

Damit erreichten Patienten unter Nilotinib 1,74 mal häufiger eine MR^4,5, die als wichtiges Auswahlkriterium zum Absetzen der Therapie gilt (Tab. [ 1 ]).

Tab. 1 4-Jahres Update der ENESTnd-Studie.

Keine Progression bei Patienten mit tiefer molekularer Remission

Mit Nilotinib haben Patienten, die nach 3 Monaten BCR-ABL-Level von höchstens 10 % erreichen, nicht nur bessere Chancen auf eine komplette zytogenetische (BCR-ABL ≤ 1 %) und eine gute molekulare Remission (BCR-ABL ≤ 0,1 %, MMR), sondern auch auf ein besseres und progressionsfreies Gesamtüberleben: In der ENESTnd-Studie zeigten nach 3 Monaten 91 % der Patienten unter Nilotinib BCR-ABL-Level von weniger als 10 %, unter Imatinib waren es nur 67 %. Patienten, die früh eine solche gute molekulare Remission erreichten, erzielten aber auch häufiger eine Reduktion der BCR-ABL-Titer um 4,5 log-Stufen (MR^4,5) [ 1 ].

Weiterhin erlitten in den beiden Nilotinib-Gruppen insgesamt nur 9 Patienten in diesem langen Zeitraum einen CML-assoziierten Tod, hingegen verstarben 13 Patienten unter Imatinib. Ebenso zeigten signifikant weniger Patienten unter dem Zweitgenerationstherapeutikum eine Progression in Richtung akzelerierter Phase oder Blastenkrise bzw. Tod: Während nur 9 bzw. 6 Patienten unter Nilotinib progredient wurden, betraf dies unter Imatinib 19 Patienten. Bemerkenswert ist ebenfalls der Fakt, dass kein Patient, der eine MR^4,5 erzielt hatte, eine Progression der Erkrankung erlitt. Dies unterstreicht noch einmal, dass dadurch die Überlebenschance der Patienten erhöht werden kann.

Neue, unerwartete unerwünschte Wirkungen wurden in keiner Gruppe verzeichnet, so Hochhaus. Insgesamt waren beide Medikamente gut verträglich [ 1 ].

Wechsel auf Nilotinib erhöht Heilungschancen

Aufgrund des schnelleren und tieferen Ansprechens sollten die Patienten möglichst von Beginn der Therapie an auf Nilotinib eingestellt werden, betonte Prof. Tim Hughes, Adelaide, Australien. Denn nur eine anhaltende sehr tiefe molekulare Remission könnte auch nach Absetzen der Therapie langfristig beibehalten werden. Die in Stockholm vorgestellten 2-Jahres-Ergebnisse der ENESTcmr-Studie (cmr = complete molecular response) zeigen nun, dass Patienten, die unter Imatinib keine tiefe molekulare Remission aufwiesen, durch einen Wechsel auf Nilotinib ihre Chancen erhöhen. Die 207 Patienten dieser Untersuchung wiesen nach 2 Jahren Imatinib zwar eine komplette zytogenetische Remission auf, jedoch war bei ihnen noch bcr-abl nachweisbar. Nachdem die Patienten entweder weiter auf Imatinib (400 mg QD) oder Nilotinib (400 mg/BID) randomisiert worden waren, hatten nach 2 Jahren signifikant mehr Patienten unter Nilotinib BCR-ABL-Freiheit erreicht: 22,1 % vs. 8,7 % (p = 0,0087). Das heißt, in 2 auf- einander folgenden Proben war kein bcr-abl mehr gefunden worden. Diese tieferen molekularen Remissionen, die mit Nilotinib häufiger erreicht werden als mit Imatinib, könnten damit mehr Patienten ermöglichen, an Absetzstudien teilzunehmen [ 2 ].

Cervantes ergänzte, dass im Rahmen dieser Studie nur sehr wenig Patienten die Therapie abgesetzt hätten. Dies würde seiner Einschätzung nach nicht nur mit der guten Effektivität zusammenhängen, sondern auch mit der Tatsache, dass beide Substanzen sich als gut verträglich erwiesen hätten und nach einem Jahr kaum noch Nebenwirkungen zu verzeichnen waren. Der Hämatologe sagte abschließend: "Ich würde Nilotinib als die beste Therapieoption in der Firstline-Therapie empfehlen, da die Patienten von einem früheren und tieferen Ansprechen mit einem besseren Langzeitergebnis profitieren" [ 2 ].

Absetzstudien laufen an

Einig waren sich die Experten in Stockholm dahingehend, dass das tiefe und frühe Ansprechen als wesentlicher Prädiktor eines der wichtigsten Therapieziele sein müsste. So empfehlen auch die gerade aktualisierten ELN-Empfehlungen ein regelmäßiges molekulares Monitoring. Monatlich und später alle 6 bzw. 12 Wochen sollte das Blut mittels quantitativer Real-Time Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) untersucht werden [ 5 ] (Tab. [ 2 ]). Prof. Delphine Rea, Paris, betonte: "Wie insbesondere die Ergebnisse aus den Nilotinib-Studien zeigen, ist das Ziel der Heilung mittlerweile nicht mehr weit entfernt". Derzeit läuft eine neue Generation von Studien an, in denen bei Patienten mit CML, die unter TKI mindestens 2 Jahre lang in einer tiefen molekularen Remission waren, die Medikation kontrolliert abgesetzt wird. Die Hoffnung dabei ist, dass ungefähr die Hälfte der Patienten auch ohne Therapie langfristig krankheitsfrei bleibt. Diejenigen, bei denen die BCR-ABL-Konzentrationen wieder ansteigen, scheinen auf die erneute Gabe der Tyrosinkinaseinhibitoren wieder genauso anzusprechen wie vorher, erläuterte Rea [ 4 ], [ 5 ].

Tab. 2 Aktuelle ELN-Empfehlungen zur CML-Therapie (2013) [ 5 ].

Bettina Reich, Hamburg

Quelle: Novartis Satellitensymposium, Poster und Vorträge vom 18. Jahreskongress der EHA im Juni 2013 in Stockholm.

Der Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung von Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.

• Literatur

• 1 Hochhaus H et al. Nilotinib Shows Sustained Benefits Compared With Imatinib in Patients With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 4-Year Follow-Up. EHA 2013; Abstract #P712
• 2 Cervantes F et al. Continued Deeper Molecular Response With Nilotinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) With Detectable Disease on Long-Term Imatinib: ENESTcmr 24-Month Results. EHA 2013; Abstract #P133
• 3 Hanfstein B et al. ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 360
• 4 Hehlmann R et al. Deep molecular response (MR4.5) is reached by the majority of CML patients, predicts better survival and is achieved faster by optimized high dose imatinib – results from the randomized CML-study IV. EHA 2013; S1103
• 5 Baccarani M et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122: 872-884