Contrast-Enhanced Ultrasound in Renal Transplants: Applications and Future Directions

The role of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the detection and characterisation of focal liver lesions is well established [1]. The renal applications of ultrasound contrast agents (UCAs) have increased and diversified since their introduction [2] [3] [4] [5] [6] [7] and recent guidelines have underlined their importance in the renal transplantation [4]. Ultrasound contrast agents are simple to use and are well tolerated by patients [8]. They can be safely used in renal impairment and obstruction unlike computed tomography (CT) and magnetic resonance (MR) agents. The imaging methods operate in real-time, often allowing a diagnosis to be promptly attained without exposure to ionising radiation, the fear of claustrophobia and at a lower cost than CT or MR imaging. Normally, B-mode and Doppler ultrasonography are the modality of choice for imaging the transplant kidney; excellent at assessing graft vascularity, diagnosing obstruction, detecting peri-nephric collections, focal masses and cysts. B-mode and Doppler ultrasonography have limitations in the assessment of the renal transplant microcirculation, cortical perfusion and deciphering focal masses or complex cysts. Before the introduction of UCAs focal lesions would be further characterised by contrast-enhanced CT and magnetic resonance (MR) imaging and there was no reliable non-invasive method of assessing the microcirculation.

The application of CEUS in renal transplants highlights its versatility in immediate problem solving, without recourse to other potentially nephrotoxic agents. In addition CEUS can uniquely provide additional information not available from other modalities about the microcirculation. This is elegantly illustrated in the article by Fernandez et al. [9], where renal cortical necrosis is clearly depicted, allows immediate clinical management and adds to the knowledge in this expanding field.

It is important to have a clear understanding of the background, current applications and potential for UCAs in the evaluation of the renal transplant to appreciate the value of CEUS in this domain.

Microbubbles [10] [11] consist of a complex gas (e.g perfluorocarbon gas) stabilized by a phospholipid, or polymer shell and are of the size of a red blood cell, small enough to cross capillary beds but are too large to enter the interstitial fluid and therefore serve as pure intravascular agents. Renal ultrasound contrast agent dynamics differ from CT and MR contrast agents; UCAs remain entirely intravascular, are not excreted by the kidneys and therefore have no nephrographic or excretory phase. Following an intravenous bolus of UCAs the cortical phase (90 % of renal perfusion) begins 10 – 15 s after injection and lasts 20 – 40 s followed by a slower medullary phase lasting 45 – 120 s. The whole CEUS examination lasts about 3 min. CEUS allows imaging of vessels down to 100 μm in diameter which is well below the 1 mm resolution limit of conventional Doppler techniques. Therefore, CEUS is excellent at assessing the vascular complications of renal transplants, can exquisitely image the microcirculation and is very sensitive in the detection of infarction (which shows as a defect on all phases of enhancement). The defect on CEUS appears smaller than on the corresponding Doppler study because of this ability to depict flow in the microcirculation. Perfusion defects appear as focal wedge shaped areas of absent, decreased or delayed contrast enhancement compared with the adjacent renal parenchyma [12]. As Fernandez et al. [9] confirm cortical necrosis is rendered more conspicuous by CEUS, making this an exquisite tool for bedside assessment of transplant vascularity.

Quantitative methods can be applied to the kidney (native or transplant) using low or high acoustic power techniques [13]. Since microbubbles are pure blood pool agents their transit through a region of interest can be followed using a low acoustic power technique. A time intensity curve (TIC) can be generated and a number of indices can be derived such as arrival time, time to peak intensity, area under the curve and rate of washout. Alternatively a high energy reperfusion technique can be used to measure perfusion [14]. This may play a role in the assessment of transplant perfusion and the early detection of complications. B-mode ultrasound is poor at discriminating between the important causes of early graft dysfunction, especially acute tubular necrosis, rejection, and drug toxicity: these important distinctions still rely on biopsy. Recent work with UCAs has provided hope that functional data from microbubble contrast agent dynamics might produce useful information for their detection and differentiation, thus directing management and possibly avoiding the need for biopsy. Recent studies using microbubbles to measure renal flow in renal transplants have shown promising results in terms of monitoring graft function and directing anti-rejection therapy [15] [16] [17] [18] [19].

CEUS can be helpful in the characterisation of focal tumours in the native and transplant kidney, with typical differential hyper or hypo enhancement compared to the adjacent cortex. Cystic or avascular necrotic components can be distinguished from viable tumour as they appear as conspicuous signal voids. However, current CEUS guidelines [4] indicate that there are no specific patterns which reliably differentiate benign from malignant renal tumours. Although tumours are uncommon in renal transplants, cysts are frequently encountered and the superior spatial and temporal resolution of CEUS, real-time imaging allows visualisation of flow within septa, nodules and cyst wall which cannot be imaged on conventional US techniques, contrast-enhanced CT or contrast-enhanced MR [20] [21] [22] [23]. A CEUS Bosniak classification is likely more sensitive than a CT classification [23] when adapted for ultrasonography [21], and should be more accurate in the evaluation of cystic structures in the superficially located renal transplant. CEUS is usually unnecessary in the diagnosis of renal artery thrombosis or stenosis but can be used in difficult cases. CEUS is also excellent in assessing venous patency in renal transplants in problem cases and also distinguishing bland from tumour thrombus.

In conclusion CEUS is a safe and excellent method for assessing the renal transplant vasculature and can be used in the diagnosis of renal infarction, renal arterial/venous thrombosis, as well as the non-invasive quantification of cortical perfusion and the microcirculation. CEUS provides unique functional data in grafts with promising results in terms of monitoring graft function and directing anti-rejection therapy. CEUS may characterise indeterminate renal lesions, complex cysts and focal inflammatory lesions to rival CT and MR imaging. The possibility of visualising and diagnosing acute cortical necrosis adds to the already formidable armamentarium of the physician who uses CEUS in assessing the renal transplant. All of this without any nephrotoxicity!

Der kontrastverstärkte Ultraschall (CEUS) spielt beim Nachweis und der Charakterisierung herdförmiger Leberläsionen ein wichtige Rolle [1]. Die renalen Applikationen der Ultraschall-Kontrastmittel (US-KM) haben seit ihrer Markteinführung zugenommen und sich verändert [2] [3] [4] [5] [6] [7] und die aktuellen Richtlinien unterstreichen ihre Bedeutung bei der Nierentransplantation [4]. Ultraschall-Kontrastmittel sind einfach in der Anwendung und werden von den Patienten gut toleriert [8]. Im Gegensatz zu den Kontrastmitteln in der Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) können sie bei einer Nierenfunktionsstörung und Obstruktion sicher angewandt werden. Die bildgebenden Verfahren arbeiten in Echtzeit, ermöglichen eine meist schnelle Diagnose ohne Strahlenexposition, ohne klaustrophobische Angstzustände und mit einem geringeren Kostenaufwand im Vergleich zu CT oder MRT.

Normalerweise sind B-Bild- und Doppler-Sonografie die Methoden der Wahl, um ein Nierentransplantat bildlich darzustellen. Sie sind hervorragend geeignet, um die Vaskularität des Transplantats zu beurteilen, eine Obstruktion zu diagnostizieren und um perirenale Veränderungen, fokale Raumforderungen und Zysten nachzuweisen. Ihre Grenzen haben B-Bild- und Doppler-Sonografie bei der Bewertung der Mikrozirkulation des Nierentransplantats, der kortikalen Durchblutung und der diagnostischen Abklärung fokaler Raumforderungen oder komplexer Zysten. Vor Einführung der US-KM mussten herdförmige Läsionen durch kontrastverstärkte CT- und MRT weiter untersucht werden und für die Bewertung der Mikrozirkulation stand keine verlässliche nicht invasive Methode zur Verfügung.

Beim Einsatz von CEUS bei Nierentransplantaten muss dessen Vielseitigkeit bei einer schnellen Problemlösung, ohne Einsatz potenziell nephrotoxischer Substanzen, hervorgehoben werden. Darüber hinaus kann allein nur CEUS zusätzlich Aufschluss über die Mikrozirkulation geben, was mit anderen Methoden nicht erreicht werden kann. Sehr elegant aufgezeigt wurde dies im Artikel von Fernandez et al. [9], in dem eine Nierenrindennekrose anschaulich dargestellt wurde, was die sofortige klinische Behandlung ermöglichte, und in dem weitere Erkenntnisse auf diesem expandierenden Gebiet gewonnen wurden.

Um den Wert von CEUS in diesem Bereich zu ermessen, ist ein klares Verständnis der Grundlagen, des gegenwärtigen Einsatzbereichs und der Möglichkeiten der US-KM für die Diagnosestellung am Nierentransplantat wichtig.

Mikrobläschen [10] [11] bestehen aus einem komplexen Gas (z. B. Perfluorocarbon), das durch ein Phospholipid oder eine Polymerschale stabilisiert wird. Sie haben die Größe eines roten Blutkörperchens – klein genug, um das Kapillarbett zu durchqueren, aber zu groß, um in die interstitielle Flüssigkeit zu gelangen – und dienen daher als rein intravaskuläre Kontrastmittel. Die renalen US-KM besitzen eine andere Dynamik als die CT- und MRT-Kontrastmittel. Die US-KM verbleiben komplett im Gefäßsystem, werden nicht über die Nieren ausgeschieden und haben deshalb keine nephrogene oder exkretorische Phase. Nach einer intravenösen Bolusgabe der US-KM beginnt die kortikale Phase (90 % der Nierendurchblutung) 10 – 15 s nach der Injektion und sie dauert 20 – 40 s an, gefolgt von einer langsameren medullären Phase mit einer Dauer von 45 – 120 s. Die gesamte CEUS-Untersuchung dauert etwa 3 min. CEUS ermöglicht die Darstellung von Gefäßen bis zu 100 µm Durchmesser, was deutlich unter der 1mm-Auflösungsgrenze konventioneller Doppler-Verfahren liegt. CEUS ist deshalb bestens geeignet, um vaskuläre Komplikationen am Nierentransplantat zu beurteilen, kann ausnehmend gut die Mikrozirkulation darstellen und besitzt eine hohe Sensitivität für den Nachweis eines Infarkts (der sich in allen Phasen der Kontrastaufnahme als Störung darstellt). Es können kleinere Defekte dargestellt werden als in der entsprechenden Doppler-Untersuchung, da CEUS in der Lage ist, die Mikrozirkulation abzubilden. Durchblutungsstörungen erscheinen als fokale keilförmige Areale mit fehlender, erniedrigter oder verspäteter Kontrastanhebung im Vergleich zum benachbarten Nierenparenchym [12]. Fernandez et al. [9] belegen, dass Nierenrindennekrosen klar und eindeutig nachgewiesen werden können und CEUS somit eine ausgezeichnete Bedsidemethode ist, um die Vaskularität des Transplantats zu untersuchen.

Quantitative Untersuchungsmetoden, die an der nativen oder transplantierten Niere angewandt werden können, benutzen Techniken mit niedriger und hoher akustischen Leistung [13]. Da die Mikrobläschen reine Bloodpool-Kontrastmittel sind, kann ihr Transit durch die interessierende Region mit niedriger akustischer Sendeenergie verfolgt werden. Neben Zeit-Intensitätskurven (TIC) kann eine ganze Reihe von Indizes abgeleitet werden. Ankunftszeit, die Zeit bis zur Spitzenintensität, die Area-under-the-Curve und die Washout-Rate können bestimmt werden. Alternativ kann eine „high-energy“-Reperfusionstechnik angewandt werden, um die Durchblutung zu bestimmen [14]. Das kann bei der Beurteilung der Transplantatdurchblutung und bei der Frühdiagnose von Komplikationen eine Rolle spielen. Die B-Bild-Sonografie ist unzureichend, um bei einer frühen Transplantatdysfunktion wichtige Ursachen – insbesondere die akute tubuläre Nekrose, Abstoßungsreaktion und Arzneimitteltoxizität – differenzialdiagnostisch zu klären: Hierfür ist die Biopsie unverzichtbar. Die aktuellen Arbeiten zu US-KM geben Anlass zur Hoffnung, dass funktionelle Daten zur Dynamik der Mikrobläschen-Kontrastmittel wichtige Informationen zu Diagnose und Differenzierung liefern könnten, um so die Behandlung zu steuern, ohne dass eine Biopsie erforderlich wird. Aktuelle Studien, die Mikrobläschen verwenden, um den renalen Fluss in Nierentransplantaten zu messen, zeigten vielversprechende Ergebnisse im Hinblick auf das Monitoring der Transplantatfunktion und die Steuerung einer Therapie gegen die Abstoßung [15] [16] [17] [18] [19].

CEUS kann bei der Charakterisierung fokaler Tumoren in der nativen und transplantierten Niere von Nutzen sein, da diese eine typisch unterschiedliche verstärkte oder erniedrigte Kontrastaufnahme im Vergleich zum benachbarten Kortex zeigen. Zystische oder avaskuläre nekrotische Areale, die als verdächtige Signalaussparungen erscheinen, lassen sich von vitalem Tumorgewebe unterscheiden. Allerdings weisen die aktuellen CEUS-Richtlinien [4] darauf hin, dass es keine speziellen Muster gibt, die eine verlässliche Differenzierung zwischen gutartigen und malignen Nierentumoren zulassen. Während Tumoren in Nierentransplantaten eher selten sind, trifft man häufig auf Zysten. Ebenso ermöglicht die optimale räumliche und zeitliche Auflösung mit CEUS die Darstellung in Echtzeit und eine Visualisierung des Blutflusses in Septen, knotigen Veränderungen und in der Zystenwand, die weder durch konventionellen Ultraschall noch durch kontrastverstärkte CT oder MRT dargestellt werden können [20] [21] [22] [23]. Eine CEUS-Klassifizierung nach Bosniak ist möglicherweise sensitiver als die CT-Klassifizierung [23], nachdem diese für die Sonografie adaptiert wurde [21] und sollte besonders genau bei der Beurteilung zystischer Veränderungen in der oberflächlich gelegenen Transplantatniere sein. CEUS ist für gewöhnlich nicht angezeigt, um eine Thrombose oder Stenose der Nierenarterie zu diagnostizieren, kann jedoch in schwierigen Fällen hilfreich sein. Die Kontrastmittel-Sonografie ist jedoch hervorragend geeignet, um in Problemfällen Nierenvenenthrombosen in Transplantatnieren auszuschließen oder um blande Thrombosen von Tumorthrombosen zu unterscheiden.

Zusammenfassend ist die CEUS eine sichere und ausgezeichnete Methode, um das Gefäßsystem des Nierentransplantats zu untersuchen. Auch kann sie zur Diagnose eines Niereninfarkts, einer renalen arteriellen/venösen Thrombose sowie zur nicht invasiven Quantifizierung der kortikalen Durchblutung und Mikrozirkulation eingesetzt werden. CEUS liefert einzigartige funktionelle Daten bei Transplantaten mit vielversprechenden Ergebnissen in Hinblick auf die Überwachung der Transplantatfunktion und der Steuerung einer Therapie gegen Abstoßung. CEUS kann – in Konkurrenz zu den bildgebenden Verfahren CT und MRT – ungeklärte renale Herde, komplexe Zysten und fokale Entzündungsherde charakterisieren. Zu diesem außergewöhnlichen Spektrum an diagnostischen Möglichkeiten kommt hinzu, dass bei Transplantationsproblemen auch Nierenrindennekrosen dargestellt und diagnostiziert werden können. Und das alles ohne jegliche Nephrotoxizität!

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