Möglicher Einfluss von Lebensmitteln auf die Metabolisierung einiger Tyrosinkinase- Inhibitoren

Zusammenfassung

Lebensmittel, die lineare Furanocumarine enthalten (Grapefruit, Sellerie, Pastinaken), könnten über eine Hemmung der intestinalen Isoform CYP3A4 und der Isoform CYP1A2 Einfluss auf die Metabolisierung der Tyrosinkinase-Hemmer nehmen. Untersuchungen sind derzeit jedoch nur für zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren und nur mit Grapefruit verfügbar. Die Ergebnisse weisen auf eine jeweils unterschiedlich starke Veränderung der Pharmakokinetik hin.

EGCG, im Grünen Tee enthalten, hat offensichtlich in therapeutischer Kombination mit Erlotinib einen synergistischen Hemmeffekt auf das Tumorwachstum, während die gleichzeitige Applikation von Sunitinib eine Beeinflussung der Pharmakokinetik des Tyrosinkinase-Inhibitors zur Folge hat.

Der über CYP1A2 vermittelte Metabolismus von Erlotinib wird von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen beeinflusst. Raucher benötigen daher u. U. eine erhöhte Dosis des Arzneimittels. Auch über Holzkohle gegrilltes Fleisch könnte aus diesem Grund die Pharmakokinetik von Erlotinib beeinflussen.

Für Erlotinib ist vor Applikation der Test auf aktivierende Mutation der EGFR- (epidermal growth factor receptor-)Tyrosinkinase vorgeschrieben (Pflichttest seit August 2011). Auch für Imatinib ist ein Wirksamkeitstest seit November 2001 erforderlich (Test auf Philadelphia-Chromosom, per FISH oder PCR [Polymerase Kettenreaktion]). Für Axitinib und Pazopanib ist kein Test vorgeschrieben. Vor dem Hintergrund der mit diesen Vortests beabsichtigten Therapiesicherheit ist auch der Verzehr von Lebensmitteln, die über Sekundärmetabolite Einfluss auf die Metabolisierung dieser Tyrosinkinase-Hemmer haben können, kritisch zu prüfen. Bei Applikation der Tyrosinkinase-Hemmer, die teilweise über die Isoform CYP1A2 verstoffwechselt werden, ist eine CYP1A2-Phänotypbestimmung überlegenswert, weil Interaktionen mit Sekundärmetaboliten in diesem Zusammenhang denkbar, aber entsprechende klinisch verwertbare Untersuchungsergebnisse für viele relevante Lebensmittel derzeit nicht verfügbar sind.

Summary

food containing linear furanocoumarins (grapefruit, celery, parsnip) might influence the metabolism of tyrosine kinase inhibitors via the inhibition of the intestinal isoform CYP3A4 and of the isoform CYP1A2. Currently only evaluations for two tyrosine kinase inhibitors and only with grapefruit are available. These results provide evidence for a variably strong alteration of pharmacokinetics, respectively.

EGCG, contained in green tea, apparently has a synergistic inhibitory effect on tumor growth in therapeutic combination with Erlotinib, whereas the simultaneous application of Sunitinib results in an influence on the pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitor.

CYP1A2 mediated metabolism of Erlotinib is influenced by polycyclic aromatic hydrocarbons. Possibly smokers therefore need a higher dose of medication. As well meat being barbecued on char might have some influence due to same reason on the pharmacokinetics of Erlotinib.

Compulsory requested is a testing for activating mutations of EGFR (epidermal growth factor receptor)-tyrosine kinase before the application of Erlotinib (mandated since August 2011). Since November 2001 a test for efficacy of Imatinib is mandatory (test for Philadelphia-Chromosom, FISH or PCR). No test is requested for Axitinib and Pazopanib. Regarding the intended safety for therapy via these pre-testings one should critically consider food consumption in case the food could influence metabolising of tyrosine kinase inhibitors via secondary metabolites. For the application of tyrosine kinase inhibitors, which are partly metabolised via isoform CYP1A2, a determination of phenotyp of CYP1A2 could be reasonable, because interaction with secondary metabolites is possible in this context. Nevertheless clinically relevant data are not yet available for the corresponding food.

Schlüsselwörter

Lebensmittel - Tyrosinkinase Inhibitoren - Wechselwirkungen - Erlotinib - Axitinib - Imatinib - Pazopanib - Ibrutinib - Gefitinib - Sekundärmetaboliten

Keywords

foodstuff - tyrosine-kinase inhibitors - Interactions - Erlotinib - Axitinib - Imatinib - Pazopanib - Ibrutinib - Gefitinib - substances of secondary metabolism

• Literatur

• 1 Dong-Wook K, Tan EY, Jin Y et al Effects of imatinib mesylate on the pharmacokinetics of paracetamol (acetaminophen) in Korean patients with chronic myelogenous leukaemia. Br J Clin Pharmacol 2011; 1(2): 199-206
• 2 Chen Y, Liu WH, Chen BL et al Plant polyphenol curcumin significantly affects CYP1A2 and CYP2A6 activity in healthy, male Chinese volunteers. Ann Pharmacother 2010; 44(6): 1038-1045
• 3 Chen Y, Tortorici MA, Garrett M et al Clinical Pharmacology of Axitinib. Clin Pharmacokinet 2013; 2S. (online publiziert am 16. Mai 2013)
• 4 Fuchs K. Untersuchungen der Toxizität von Umweltchemikalien in gentechnisch veränderten Zellen [Dissertation]. München: LMU München; 2006
• 5 Hombrecher A. Molecular Modelling. Studien am humanen Cytochrom P450 1A2 [Dissertation]. Düsseldorf: Universität Düsseldorf; 2005
• 6 Hou XL, Takahashi K, Kinoshita N et al Possible inhibitory mechanism of Curcuma drugs on CYP3A4 in 1alpha, 25 dihydroxyvitamin D3 treated Caco-2 cells. Int J Pharm 2007; 337(1−2): 169-177
• 7 Hughes AN, O’Brien MER. Petty WJ et al Overcoming CYP1A1/1A2 Mediated Induction of Metabolism by Escalating Erlotinib Dose in Current Smokers. JCO 2009; 27: 1220-1226
• 8 Iwasaki R, Ito K, Ishida T et al Catechin, green tea component, causes caspase-independent necrosis-like cell death in chronic myelogenous leukaemia. Cancer Sci 2009; 100(2): 349-356
• 9 Jun G, Ben-Xu T, Ye C et al Interaction of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate with sunitinib: potential risk of diminished sunitinib bioavailability. J Mol Med 2011; 89: 595-602
• 10 Kang AY, Young LR, Dingfelder C, Peterson S. Effects of furanocoumarins from apiaceous vegetables on the catalytic activity of recombinant human cytochrome P-450 1A2. Protein J 2011; 30(7) 447−456
• 11 Klaassen T. Entwicklung und Validierung von Phänotypisierungsmethoden für die Cytochrom P450 -Enzyme CYP1A2,CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19 des Menschen [Dissertation]. Bonn: Universität Bonn; 2006
• 12 Kronabel D. Möglicher Einfluss von Lebensmitteln auf die Metabolisierung von Tamoxifen. Dtsch Z Onkol 2013; 45: 14-17
• 13 Lee JY, Lee YM, Chang GC et al Curcumin induces EGFR degradation in lung adenocarcinoma and modulates p38 activation in intestine: the versatile adjuvant for gefitinib therapy. PLOS one 2011; 6(8) e23756
• 14 Li J, Zhao M, He P et al Differential metabolism of gefitinib and erlotinib by human cytochrome P450 enzymes. Clin Cancer Res 2007; 13(12): 3731-3737
• 15 Nautiyal J, Kanwar S, Yu Y. Majumdar APN. Combination of dasatinib and curcumin eliminates chemo-resistant colon cancer cells. Journal of Molecular Signaling 2011; 6 7
• 16 Peterson S, Lampe JW, Bammler TK et al Apiaceous vegetable constituents inhibit human cytochrome P-450 1A2 (hCYP1A2) activity and hCYP1A2-mediated mutagenicity of aflatoxin B1. Food Chem Toxicol 2006; 44(9): 1474-1484
• 17 Peterson S, Schwarz Y et al CYP1A2, GSTM1 and GSTT1 Polymorphisms and Diet Effects on CYP1A2 Activity in a Crossover Feeding Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 3118
• 18 Stang MM. Wirkung von Anthocyanen und Procyanidinen auf die Cytochrom P450 Isoenzyme 1A2 und 2C19 [Dissertation]. Regensburg: Universität Regensburg; 2012
• 19 Tortorici MA, Toh M, Rahavendran SV et al Influence of mild and moderate hepatic impairment on axitinib pharmacokinetics. Invest New Drugs 2011; 6: 1370-1380
• 20 van Erp N, Gelderblom H, v. Glabbeke M et al Effect of Cigarette Smoking on Imatinib in Patients in the Soft Tissue and Bone Sarcoma Group of the EORTC. Clin Cancer Res 2008; 14(24): 8308-8313
• 21 van Erp NP, Baker SD, Zandvliet AS et al Marginal increase of sunitinib exposure by grapefruit juice. Cancer Chemother Pharmacol 2011; 3: 695-703
• 22 Waller LL, Miller AA, Petty WJ. Using erlotinib to treat patients with non-small cell lung cancer who continue to smoke. Lung Cancer 2010; 67(1): 12-16
• 23 Xu CF, Reck BH, Xue Z et al Pazopanib-induced hyperbilirubinemia is associated with Gilbert’s syndrome UGT1A1 polymorphism. Br J Cancer 2010; 102(9): 1371-1377
• 24 Yin OQ, Gallagher N, Li A et al Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of nilotinib in healthy participants. J Clin Pharmacol 2010; 50(2): 188-194
• 25 Zhang X, Zhang H, Tighiouart M. et al. Synergistic inhibition of head and neck tumor growth by green tea epigallocatechin-3-gallate and EGFR tyrosine kinase inhibitor. Int J Cancer 2008; 123(5): 1005-1014