Rofo 2013; 185(7): 621-627
DOI: 10.1055/s-0032-1330721
Übersicht
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Eisenquantifizierung mittels MRT bei Eisenüberladung

Iron Quantification in Iron Overload Disease Using MRI
B. P. Schönnagel
1  Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
,
R. Fischer
2  Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
,
P. Nielsen
3  Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
,
R. Grosse
2  Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
,
G. Adam
1  Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
,
J. Yamamura
1  Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
› Author Affiliations
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Korrespondenzadresse

Herr Dr. Björn P. Schönnagel
Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Phone: ++ 49/1 52/22 81 72 70   
Fax: ++ 49/40/7 41 05 38 02   

Publication History

20 August 2012

17 January 2013

Publication Date:
28 February 2013 (online)

 

Zusammenfassung

Eisen ist als essenzielles Spurenelement in viele Stoffwechselaktivitäten involviert. Wie wichtig eine optimale Eisenversorgung ist zeigt, dass nach WHO Angaben ca. 30 % der Weltbevölkerung an einer eisenmangelbedingten Anämie leidet. Dagegen ist die hereditäre Hämochromatose die häufigste monogen vererbte Erkrankung (Prävalenz homozygoter Merkmalsträger in Deutschland 1:200 – 300). Während die Diagnostik und Therapie einer Eisenmangelanämie einem relativ einfachen Prozedere unterliegen, stellen die Diagnose und insbesondere die Quantifizierung der Organeisenüberladung eine ungleich schwerere Herausforderung dar. Dies ist von großer klinischer Bedeutung, da die Gesamtkonzentration des Körper- bzw. Organeisens der ausschlaggebende Parameter für die Prognose bei Eisenüberladungen ist. So wurde 2001 auf dem Internationalen Workshop des NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) dokumentiert, dass ein klarer klinischer Nutzen für die nicht invasive, quantitative, sichere und akkurate Bestimmung des Körpereisengehalts zur Verbesserung der Diagnose und Therapie bei Eisenüberladungskrankheiten besteht.


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Abstract

Iron as an essential nutrient is involved in multiple metabolic activities. The importance of a sufficient iron supply is stressed by the fact that, according to WHO data, about 30 % of the global population suffers from iron deficiency and resulting anemia. In contrast, hereditary hemochromatosis is the most common monogeneous inherited disease (prevalence of homozygous genotype 1:200 – 300 in Germany). While iron-induced anemia can be handled by relatively simple diagnostic and therapeutic management, the diagnosis and quantification of organ iron overload is far more challenging. This is of great clinical impact, as the overall body and organ iron concentration is the crucial prognostic parameter in iron overload disease. In 2001 the international workshop of NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) concluded that a quantitative, noninvasive, safe, and accurate approach for the assessment of body iron storage is needed to improve the diagnosis and management of patients with iron overload.


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Physiologie des Eisenstoffwechsels

Die Eisenhomöostase ist ein sehr komplexes System ([Abb. 1]), welches den durchschnittlichen Gesamtkörpereisengehalt von 3 – 5 g über die intestinale Absorption reguliert [1]. Zentraler Regulator der intestinalen Eisenabsorption ist das Protein Hepcidin. Dieses bewirkt eine reduzierte intestinale Eisenaufnahme, wodurch die Absorption auf den jeweiligen Körpereisenbestand angepasst wird [2].

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Abb. 1 Eisen wird aktiv vorwiegend als zweiwertiges Eisen (via DMT1) bzw. direkt als Häm-Eisen in der Darmzelle absorbiert und kann als Ferritin-Eisen gespeichert werden oder bei Bedarf an Eisen über Ferroportin ins Blut ausgeschleust werden. Die membrangebundene Ferrooxidase Hephaestin wandelt das zweiwertige Eisen (Fe2 +) in dreiwertiges Eisen (Fe3 +) um. An Transferrin gebunden kann es zu Zellen mit hohem Eisenbedarf transportiert werden. Die Eisenhomöostase wird wesentlich durch das in der Leber gebildete Hormon Hepcidin reguliert (bei Eisenmangel und hereditärer Hämochromatose erniedrigt), indem es den Eisenexporter Ferroportin mehr oder weniger blockiert.

Nach Absorption in die Dünndarm-Enterozyten erfolgen die Oxidierung des zweiwertigen Eisens und der proteingebundene Transport im Blut via Transferrin. Ferritin und Hämosiderin stellen die intrazellulären Speicherformen des Eisens, welche ca. 20 % des Gesamtkörpereisens ausmachen, dar; das übrige Eisen liegt hauptsächlich in Form von Hämoglobin/Myoglobin, zum kleineren Teil auch enzymgebunden vor. Diese Speicherformen sind essenziell, da sie die Zellen vor der toxischen, ionisierten Form des Eisens schützen.


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Pathophysiologie der Eisenüberladung

Eisen kann nicht aktiv ausgeschieden werden. Bei einer länger andauernden positiven Eisenbilanz kommt es daher zu einer exzessiven Eisenspeicherung; zunächst vorwiegend in der Leber und später auch in anderen Organen. Bei einer hereditären Hämochromatose (Typ 1 – 3) sind anfangs vor allem die Hepatozyten betroffen, bei einer transfusionsbedingten Hämosiderose kommt es dagegen zu einer Eisenakkumulation primär in den Kupfferschen Zellen. Durch Herunterregeln der Transferrinsynthese in der Leber bei Eisenüberladung kommt es relativ rasch zur Bildung von „Nicht-Transferrin-gebundenem Eisen“ im Blut (NTBI, non-transferrin bound iron). Diese Eisenfraktion wird unreguliert in Zellen aufgenommen und ist an der Bildung von freien Radikalen beteiligt (Haber-Weiss-Reaktion), die zu einer Zellschädigung führen [3].


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Formen der Eisenüberladung

Die systemische Eisenüberladung wird unterteilt in die primäre (hereditäre) Siderose und in die sekundäre (erworbene) Siderose, die sich durch den Pathomechanismus der Eisenüberladung unterscheiden [4].

Primäre Eisenüberladung – Hereditäre Hämochromatose (HHC)

Die hereditäre Hämochromatose (HHC) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung der Bevölkerung nordeuropäischen Ursprungs und durch eine überhöhte Eisenabsorption charakterisiert. Der klassische Gendefekt (80 % d. Fälle) führt zur Mutation des HFE1-Gens auf Chromosom 6 und einer Hemmung der Hepcidinexpression mit der Folge übermäßiger Eisenabsorption [5].

Die Leber ist dabei von zentraler Bedeutung. Die Lebereisenkonzentration erlaubt Rückschlüsse auf die individuelle Eisenspeicherung [6]. Typische Symptome bei HHC sind die Ausbildung einer Leberzirrhose und endokrine Funktionsstörungen (Diabetes, Hypogonadismus) durch Eisenüberladung der jeweiligen Organe [7] [8]. Die erschöpfende Aderlasstherapie stellt die (symptomatische) Therapie der Wahl dar.


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Sekundäre Eisenüberladung

Die sekundären Siderosen sind eine heterogene Gruppe meist genetisch bedingter Erkrankungen des erythropoetischen Systems, wobei die Thalassämie-Syndrome die häufigste Ursache einer Eisenüberladung sind ([Tab. 1]).

Tab. 1

Formen der sekundären Hämosiderose.

Anämien mit und ohne Transfusion

andere

Thalassämie

nutritive Eisenüberladung

kongenitale dyserythropoetische Anämie

intravenöse Eisentherapie

sideroblastische Anämie

chronische Lebererkrankung

aplastische Anämie

African iron overload

Diamond-Blackfan-Anämie

myelodysplastisches Syndrom

Sichelzellanämie

Diese insbesondere in Äquatornähe auftretende Erkrankung wird aufgrund von Migrationsbewegungen auch in Deutschland an Bedeutung gewinnen [9].

Kennzeichnend für die sekundären Siderosen ist die fortschreitende Eisenüberladung verschiedener Organe, die durch chronische Bluttransfusionen oder eine überhöhte Eisenabsorption bei ineffektiver Blutbildung induziert wird (sog. iron-loading anaemias).

Typisch für bestimmte Thalassämieformen ist die kompensatorisch gesteigerte extramedulläre Hämatopoese mit Ausbildung paravertebral lokalisierter Weichteiltumoren ([Abb. 2]).

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Abb. 2 Röntgen-Thorax Aufnahme eines 52-jährigen Thalassämia-intermedia-Patienten mit inadäquater Bluttransfusion (Hb = 8,8 g/dl). Paravertebrale Weichteilmassen im Rahmen einer extramedullären Hämatopoese.

Die Organbeteiligung bei sekundären Siderosen ist prinzipiell nicht spezifisch. Das typischerweise von einer Eisenüberladung betroffene Organ ist die Leber. Von größter klinischer Bedeutung ist jedoch die Myokardsiderose mit Entwicklung einer Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz, die die Haupttodesursachen polytransfundierter Patienten sind [10]. Weitere eiseninduzierte Organschädigungen betreffen das endokrine System und das Knochenmark.

Durch Einführung der Transfusionstherapie zur Behandlung der oft kritischen Anämie konnte die Lebenserwartung von Patienten wesentlich angehoben werden. Im Gegenzug werden aber mit jeder Transfusion erhebliche Mengen Eisen zugeführt. Dieser Komplikation lässt sich mithilfe von Eisen-Chelatoren entgegenwirken, die sowohl freies als auch Speichereisen zu entfernen vermögen.


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Quantitative Diagnostik der Eisenüberladung

Die Ganzkörper- bzw. die Lebereisenkonzentration (LIC) ist ein wichtiger Parameter, welcher die Prognose bei Patienten mit Eisenüberladung bestimmt [1]. Es ist daher nicht die alleinige Diagnose einer systemischen Eisenüberladung von Bedeutung. Vielmehr stellt die exakte Quantifizierung der Organeisenkonzentration die entscheidende Größe dar, weil sich die Dosierung der Eisen-Chelator-Therapie an der Gewebeeisenkonzentration orientiert. Andererseits wird durch die Eisenquantifizierung gleichzeitig eine Überdosierung des mit z. T. schwerwiegenden Nebenwirkungen (Agranulozytose, akutes Nierenversagen) behafteten Medikaments vermieden.

Unterschieden wird grundsätzlich zwischen einer indirekten (Blutparameter) und einer direkten (Biopsie, Suszeptometrie, MRT) Quantifizierung der Eisenspeicher.

Blutparameter

Das Serum-Ferritin (SF) erlaubt es, die Größe der zellulären Eisenspeicher abzuschätzen. Das Verhältnis von SF und Eisenspeichern ist jedoch nicht konstant, sondern hängt von der zugrunde liegenden Erkrankung ab und kann z. B. durch Infektionen verfälscht werden [11] [12]. Die Transferrin-Sättigung zeigt empfindlich das Bestehen einer systemischen Eisenüberladung an und ist ein Screeningparameter für HHC, aber kein quantitatives Maß für eine Eisenüberladung [13].


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Invasive Eisenquantifizierung mittels Biopsie

Die Zuverlässigkeit der invasiven Leberbiopsie als eisenspezifische Referenzmethode zur Kalibrierung von In-vivo-Eisenkonzentrationen mittels nicht invasiver Techniken bleibt eine Kontroverse, da z. B. unterschiedliche Aufarbeitungstechniken (Paraffin-Block, Trocknungsmethoden) eine Varianz aufweisen [14]. Eine wichtige Limitation ist die inhomogene Verteilung des Lebereisens mit deutlichen intraindividuellen Abweichungen von bis zu 30 % zwischen benachbarten Proben [14]. Zudem sind Schmerzen (häufig) und Komplikationen wie Blutungen oder Organverletzungen (selbst nach CT-gesteuerter Biopsie) möglich [15], und jährlich wiederkehrende Biopsien i. R. eines Monitorings sind den Patienten nicht zuzumuten.

Die bioptische Gewebsgewinnung anderer relevanter Organe (z. B. Herz, Pankreas, Hypophyse) ist nur bedingt oder gar nicht möglich.


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Nicht invasive Eisenquantifizierung mittels magnetischer Methoden

Die direkte, aber eisenunspezifische Quantifizierung mittels magnetischer Methoden beruht auf den paramagnetischen bzw. superparamagnetischen Eigenschaften der Speichereisenkomplexe Ferritin und Hämosiderin. Parallel zur Richtung eines externen Magnetfelds werden dabei die ungepaarten Elektronenspins der Eisen-Atome (Fe3 +) bzw. -Moleküle ausgerichtet, was zu einer Magnetisierung des umgebenden Gewebes, und damit zu lokalen Magnetfeld-Inhomogenitäten führt. Dieser gewebespezifische Elektronen-Magnetismus wird durch die magnetische Suszeptibilität (ϰ) charakterisiert, die proportional zur Eisenkonzentration ist (Suszeptibilität = spezifische Suszeptibilität × Dichte). Magnetische Eigenschaften können nur dynamisch erfasst werden; entweder direkt als magnetische Suszeptibilität durch Änderung der Magnetisierung eines Objekts (z. B. durch Bewegung in einem inhomogenen Magnetfeld) oder indirekt durch die Wechselwirkung der Magnetfeld-Inhomogenitäten mit benachbarten Protonenspins. Ersteres wird bei der Methode der biomagnetischen (Leber-)Suszeptometrie ([SQUID-]BLS) ausgenutzt [13]. Letzteres kommt z. B. bei der Bestimmung der transversalen Relaxationsrate (R2 oder R2*) mittels MRT zum Einsatz. Um in einem Messvolumen vom Detektor-Signal zur Eisenkonzentration ([Fe]) zu gelangen, muss das Ansprechvermögen der Detektorspule (in Form eines magnetischen Flussintegrals) sowohl für die BLS als auch für die MRT berechnet werden.

Unter Annahme einiger Näherungen kann das magnetische Flussintegral für die BLS analytisch gelöst werden und aus der Suszeptibilität ϰ die Eisenkonzentration, [Fe] = ϰ/ξFe, mittels der bekannten spezifischen magnetischen Volumensuszeptibilität des Ferritin/Hämosiderin-Eisenkomplexes ξFe (1600 × 10–6, Zahlenwert für SI-Einheiten) [16] bestimmt werden. Für die MRT, insbesondere für die Relaxometrie, muss die Lösung des Integrals durch eine Kalibrierung mittels chemischer Eisenbestimmung in Biopsieproben ersetzt werden. Eine invasive Eisenbestimmung zur Kalibrierung einer neuen, nicht invasiven Methode lässt sich angesichts der Verfügbarkeit von etablierten Eisenquantifizierungs-Methoden nur noch sehr eingeschränkt rechtfertigen. An einigen Zentren kann die Kalibrierung mittels Biopsie durch die In-vivo-BLS ersetzt werden, wobei ein Vergleich mit der In-vitro-LIC bezogen auf das Trockengewicht nicht trivial ist [17]. Eine der BLS verwandte Methode stellt die Suszeptometrie mittels MRT dar, bei der neben der Signalintensität auch die komplementäre Phase bestimmt wird. Unter bestimmten Bedingungen (benachbarte Gewebekompartimente mit einer unbekannten Suszeptibilität ϰ und einer Referenzsuszeptibiltät ϰο) lässt sich aus der Phasendifferenz Δφ über eine Grenzfläche hinweg die magnetische Suszeptibilitätsdifferenz Δϰ = ϰ−ϰο, und damit die Eisenkonzentration, direkt bestimmen [18] [19].

Das Potenzial der MRT zur Detektion einer erhöhten Lebereisen-Konzentration wurde bereits 1983 durch Stark und Mitarbeiter beschrieben [20], dennoch ist die routinemäßige Anwendung erst durch technische Entwicklungen (schnelle Gradientenfelder, kurze Echozeiten) in jüngerer Zeit adäquat möglich. Entscheidende Vorteile sind die fehlende Invasivität der Messmethoden, die 3-dimensionale Lokalisation von Geweben und die gute Verfügbarkeit in den entwickelten Industrienationen [21]. Zusätzlich birgt die MRT das Potenzial, zumindest indirekt den Eisengehalt aller 0rgane und Gewebe des Körpers zu erfassen [22].


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Relaxometrie

Die von den Speichereisenmolekülen verursachten MagnetfeldInhomogenitäten haben eine Dephasierung der in der Nähe befindlichen Protonenspins zur Folge. Dies führt bei der Spin-Echo (SE)- bzw. Gradienten-Echo-Methode (GRE) zu einer beschleunigten transversalen Relaxation (R2 und R2*) mit Signalintensitäten (SI), die als Funktion der Echozeit (TE) abnehmen.

Bei der SE-Methode werden durch einen 90°-HF-Anregungspuls die Spins in die transversale Ebene gekippt. Anschließend (nach TE/2) werden die inzwischen dephasierten Spins durch einen 180°-Rephasierungspuls zu einem Echo bei TE refokussiert, dessen Signalintensität jedoch durch irreversible Spin-Spin-Wechselwirkungen vermindert ist. Nachteilig sind die Atem- und Bewegungsartefakte aufgrund längerer Aquisitionszeiten, insbesondere bei längeren Repetitionszeiten (TR) zur Vermeidung von direkten T1-Effekten.

Demgegenüber werden bei Gradienten-Echos durch den Frequenzkodiergradienten die transversalen Spins zunächst schnell dephasiert und dann durch die Umkehrung der Gradientenrichtung wieder rephasiert, sodass bei TE ein Gradienten-Echo entsteht. Diese Methode ist durch einen HF-Anregungspuls mit typischerweise kleineren Flipwinkel (10 – 30°) gekennzeichnet. Daraus resultiert eine schnellere Verfügbarkeit von longitudinaler Magnetisierung für die nächste Anregung, was kürzere Repetitionszeiten erlaubt. Gleichzeitig sind sehr kurze Echozeiten möglich.
Damit ist die Methode weniger anfällig für Atem- und Bewegungsartefakte, was insbesondere bei der myokardialen Eisenbestimmung von Bedeutung ist [23]. Hinzu kommt, dass bei höheren Eisenkonzentrationen die Länge der ersten Echozeit essenziell ist, da eine Eisenüberladung sonst systematisch unterschätzt wird [24] [25].

Neben der dephasierenden, intrinsischen (HF-irreversiblen) Spin-Spin-Wechselwirkung (R2) kommen noch dephasierende, extrinsische (HF-reversible) Effekte durch lokale Magnetfeld-Inhomogenitäten (ΔB) hinzu, sodass die transversale Magnetisierung schneller zerfällt (T2*) [26] (siehe Gleichung 1).

(1) R2* = R2 + γΔB = R2 + R2’ (transversale Relaxationsrate R2*)

Die GRE-Methode wird von der extrinsischen Komponente R2’ dominiert, was die Sensitivität der Methode für die Eisenquantifizierung erhöht, sie aber andererseits empfindlich gegenüber Suszeptibilitätsartefakten, z. B. nahe von Luft/Gewebe-Grenzen, macht [21]. In erster Näherung sind die Relaxationsraten R2 (= 1/T2) und R2* (= 1/T2*) proportional zur Eisenkonzentration [24] [27]. Darüber hinaus scheint es systematische Unterschiede zwischen R2 (sensitiv auf Ferritin-Eisen) und R2* (sensitiv auf Hämosiderin-Eisen) zu geben [28].

Die einfachste Möglichkeit der Eisenquantifizierung i. R. der Relaxometrie ist der Vergleich von Signalintensitäten in T2*-gewichteten GRE-Sequenzen (signal intensity ratio, SIR) von Leber und einem Referenz-Gewebe (z. B. Muskel). Die SIR-Methode ist bei relativ langen Echozeiten äußerst sensitiv und gilt als valide Methode zur Abschätzung des Lebereisengehalts. Zudem wird diese Methode in Form von MRT-Sequenzen und Auswertealgorithmen durch die Universität Rennes kostenlos zur Verfügung gestellt [29]. Bei schwerer Eisenüberladung ist diese Methode nur eingeschränkt anwendbar und scheint zudem den Lebereisengehalt im Vergleich zu R2-Bestimmung mittels SE-Sequenzen zu überschätzen [30] ([Tab. 2]). Das Problem der MRT-Geräte abhängigen Messvariabilitäten könnte dagegen durch Phantomkalibrierungen gelöst werden, um standardisierte Resultate zu gewährleisten [31].

Tab. 2

Vergleich der MR-Relaxometrie mittels SIR-, SE- und GRE- Methoden: Lebereisenkonzentration (LIC).

SIR

SE (R2)

GRE (R2*)

Aquisitionszeit

kurz (< 20 s)

lang (~20 min)

kurz (< 20 s)

Suszeptibilitätsartefakte

gering

gering

vermehrt

max. LIC – Messbereich (mg/g Trockenmasse)

Bestimmtheitsmaß r2

5,7/20,9[1] [37]

0,85 / 0,76

42,7 [33]

0,96

32,9 [34]

0,94

Breath-hold-Technik

ja

nein

ja

Anwendungs-Limitation

Myokard

Myokard

Verfügbarkeit

kostenloses Auswertetool

kommerziell

(Ferriscan®)

kein standardisiertes Tool, aber kommerzielle Software

1 Angewendet wurden eine stark T2-gewichtete (erstgenannt) und eine T1-gewichtete (letztgenannt) Sequenz.


Eine exaktere Möglichkeit der Eisenquantifizierung ist die Bestimmung der Relaxationsraten R2 oder R2* mittels einer Anpassung (Fit) der Gleichung 2 an die gemessenen Echozeit-abhängigen Signalintensitäten ([Abb. 3]). Darin muss neben R2 oder R2* auch die Signalamplitude SI0 = SI(TE = 0, TR, T1) und der asymptotische Signal-Offset SI = S(TE→∞) bestimmt werden.

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Abb. 3 Bestimmung der transversalen Relaxationsrate R2 in einer Leberschicht eines Thalassämie-Patienten (29 J) (Ferriscan®), wobei R2 pro Volumenelement und somit die Eisenverteilung von 6,0 – 30,5 mg/g Trockenmasse (TM) (hell: 92 s–1 ≤ R2 ≤ dunkel: 280 s–1) variiert. Die exponentielle Modell-Funktion (Gleichung 2) wird an die gemittelten Signalintensitäten (SI) pro Voxel (Volumen ca. 125 mm3) in Abhängigkeit von den Echozeiten (TE = 6, 9, 12, 15, 18 ms) angepasst (R2-Relaxationskurven A1 bis An für n Voxel). Daraus wird dann für eine repräsentative Leberschicht das R2-Bild berechnet B. Aus dem Mittelwert aller R2-Raten (C R2-Histogramm) wird mittels nicht-linearer empirischer Kalibrierkurve (D f[R2, LICBIOPSIE]), die aus gefriergetrockneten Leberbiopsien von 105 Patienten mit Thalassämie, hereditärer Hämochromatose und von HCV-infizierten Patienten erstellt worden ist [33], die mittlere Lebereisenkonzentration zu 18,6 mg/g TM berechnet.

(2) SI (TE) = SI0 · EXP(–TE·R2) + SI (transversale Relaxation)

Diese Methode der Relaxometrie (R2- oder R2*-Bestimmung) stellt z. Zt. die am weitesten verbreitete Methode der Eisenquantifizierung dar, wobei es Unterschiede im Fit-Algorithmus, in der Signal-Offset-Subtraktion und in der Selektion der Signal-Auswertefenster (ROI, Voxel, Pixel) gibt [21].

Erste Validierungen der MR-Relaxometrie durch Vergleich der Geweberelaxation mit den bioptisch bestimmten Lebereisen-Konzentrationen erfolgten bereits Anfang der 90er-Jahre [24] [29] [32] und wurden durch aktuellere Studien bestätigt [23] [33] [34]. Insbesondere die kommerziell angebotene R2-Bestimmung (Ferriscan®) von St. Pierre et al. fand große Verbreitung und erhielt eine Zulassung durch die FDA (Food and Drug Administration) zur Lebereisenquantifizierung ([Abb. 3]).


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Klinische Anwendungsgebiete der Relaxometriemethode

Quantifizierung von Lebereisen

Bei Patienten mit sekundärer Siderose befinden sich 70 – 90 % der Gesamtkörper-Eisenspeicher (Ferritin- und Hämosiderin-Eisen) intrahepatisch, weshalb die Lebereisenkonzentration gut den Gesamtkörper-Eisenbestand reflektiert [35]. Die Möglichkeit der MRT zur Bestimmung der Lebereisenkonzentration (LIC) wurde in den letzten 20 Jahren bei Patienten mit sekundärer Siderose evaluiert [34] und hat sich aufgrund ihrer Präzision als Verfahren der Wahl zur Eisenquantifizierung etabliert. Als nicht invasive Methode der Eisenkonzentrationsbestimmung ermöglicht sie das Therapie-Monitoring und -Management von Patienten mit Hämoglobinopathien [36]. Ein Vergleich von R2- und R2*-Methoden zur Bestimmung der LIC offenbarte eine vergleichbare Präzision der beiden Messverfahren, so dass beide als exakte Methoden zur Bestimmung der LIC im relevanten Bereich der Eisenkonzentrationen anzusehen sind [34].

Nur wenige Studien liegen zur hepatischen Eisenquantifizierung mittels MRT bei HHC vor, die aber ebenfalls über eine starke Korrelation von Relaxometrie-Messung (R2-Bestimmung) und bioptisch bestimmter LIC berichten [32] [33]. Eine exakte Eisenquantifizierung auch bei milden Eisenüberladungen gelingt dabei nachweislich auch mit der SIR-Methode und wird an einzelnen Zentren praktiziert [37].

Die direkte Methode der Suszeptibilitätsbestimmung mittels MRT aus der Phasendifferenz Δϰ (Δφ) über der rechten abdominalen Muskel/Leber-Grenzschicht korreliert hochsignifikant mit der R2*-Methode. Darüber hinaus liefert der Vergleich dieser Methoden einen Konversionsfaktor zwischen in vitro (R2*) und in vivo (Δϰ) basierter LIC von ca. 9 mg/g Trockengewicht pro mg/g In-vivo-Leber, da R2* mittels LIC von hitzegetrockneten Leberbiopsien kalibriert wurde [18].

Der Vollständigkeit halber ist zu erwähnen, dass eine nähere Charakterisierung des Lebergewebes grundsätzlich auch mittels Computertomografie möglich erscheint [38] [39].


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Quantifizierung von Herzeisen

Im Unterschied zu den Methoden der MR-Relaxometrie speziell der Leber erfordert die myokardiale Relaxometrie schnelle EKG getriggerte multi-GRE R2*-Methoden, die robust gegenüber Bewegungs- und Atem-Artefakten sind. Aufgrund von Suszeptibilitätsartefakten von benachbarten Gewebegrenzschichten (Lunge, Leber) sollte die Signalintensitätsbestimmung im Septum erfolgen [40] ([Abb. 4]).

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Abb. 4 Kurz-Achsen-Schicht (TE = 8,3 ms) einer EKG getriggerten R2*-Sequenz bei einem Thalassämie-Patienten (33 J) (single breath-hold multi-echo method, 1,5 T). Mittels Setzen einer Region of Interest (ROI) im myokardialen Septum wird die mittlere Signalintensität ± SD pro Echo ermittelt. Der anschließende Exponential-Fit analog Gleichung 2 liefert eine erhöhte kardiale Relaxationsrate R2* = 106 s–1 (T2* = 9,4 ms). Die Lebereisen-Konzentration bei diesem Patienten ist vergleichsweise niedrig (LIC (BLS) = 900 ± 105 μg/g Leber).

Normalwerte für die myokardiale Relaxationsrate werden mit R2* < 50 s–1 bzw. T2* > 20 ms angegeben; Patienten mit R2* > 100 s-1 (T2* < 10 ms) haben ein signifikant erhöhtes Risiko einer kardialen Dekompensation und verlangen eine intensivierte Chelatortherapie [41].

Insbesondere bei der sekundären Siderose ist auch das Myokard von einer Eisenüberladung betroffen. Dies ist von großer klinischer Relevanz, da 60 % aller Todesfälle von Thalassämie-Patienten durch eine eiseninduzierte Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz bedingt sind [42]. Erhöhte Herzeisen-Konzentrationen sind der früheste Indikator einer sich entwickelnden Kardiomyopathie, noch bevor klinische Symptome auftreten oder die Herzfunktion beeinträchtigt ist [23]. Demgegenüber spielt die Herzerkrankung als Todesursache bei der HHC nur eine untergeordnete Rolle.

Bei sekundärer Siderose kann die Effektivität einer Eisen-Chelatortherapie am empfindlichsten in den Leber-Eisenspeichern bestimmt werden, da es bislang keinen organspezifischen Eisen-Chelator gibt. Daneben muss auch das Herzeisen überwacht werden, da die Lebereisen- nicht mit der Herzeisen-Konzentration korreliert und sich das kardiale Therapie-Management auch an der individuellen myokardialen Eisenkonzentration orientieren sollte [23]. Bei gleichzeitiger Verbesserung von Herzfunktion und myokardialen R2*-Werten unter Eisen-Chelatortherapie finden R2*-Methoden zunehmend Anwendung bei der Evaluation neuer Eisen-Chelatoren, die das klinisch wichtige Herzeisen unterschiedlich reduzieren [43]. Myokardiale R2*-Bestimmungen werden bereits ab dem 9. Lebensjahr bei Thalassämie-Patienten empfohlen.

Leider werden mittels MRT-R2*-Darstellung bestimmte Änderungen des Herzeisens zeitlich verzögert gegenüber Änderungen des Lebereisens angezeigt. Dies führte zur Entwicklung einer Kombinationsmethode, die einerseits den mono-exponentiellen Abfall der Signalintensität (Gleichung 2) erfasst, wie er durch das dispersive Ferritin-Eisen (R2, Spin-Spin-Wechselwirkung) verursacht wird, aber andererseits auch Abweichungen von diesem exponentiellen Abfall quantifiziert, wie sie durch Diffusion der Protonenspins durch die inhomogenen lokalen Magnetfelder größerer Eisencluster (Hämosiderin) entstehen [28]. So können Änderungen des mobileren Ferritin-Eisens im Herzen bereits nach einer Woche durch eine spezielle, aber noch nicht routinemäßig angewandte Messgröße (reduzierte Relaxationsrate), angezeigt werden [44].

Die erst vor Kurzem erfolgte Validierung der myokardialen Relaxometrie durch die chemische Eisenbestimmung in postmortalen Herzen ist als Meilenstein der nicht invasiven Quantifizierung der Herzeisenkonzentration zu sehen [45]. Bis zu diesem Zeitpunkt basierte die Auswertung von Messergebnissen nur auf tierexperimentellen- und Einzelfallstudien.


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Andere Organe mit Eisenüberladung

Auch wenn bisher nur die nicht invasive Eisenquantifizierung in Leber und Herz mittels MRT Eingang in die klinische Versorgung fand, hat die fehlende Korrelation von Leber- und Herz-Eisenkonzentration gezeigt, dass die Lebereisenkonzentration als alleiniger Indikator einer globalen Eisenüberladung nicht zuverlässig ist und atypische Eisenverteilungsmuster nicht selten sind [46]. So können auch in anderen Organen schon bei geringer Eisenakkumulation relevante toxische Effekte beobachtet werden.

Die anteriore Hypophyse scheint sehr sensitiv bereits auf geringe Eisenüberladungen zu reagieren. Im Speziellen besitzen das Gonadotropin- und Wachstumshormon-sezernierende Zellsystem eine hohe Affinität zu Eisen, weshalb ein hypogonadotroper Hypogonadismus und Wachstumsstörungen die häufigsten endokrinen Funktionsstörungen darstellen [42] [47] [48]. Relaxometrie-Messungen der Hypophyse sind bisher nur in einzelnen Studien zur Anwendung gekommen, hier korreliert der hypophysäre Signalintensitätsabfall mit der Eisenüberladung und der hypophysären Funktion [49]. Aufgrund der geringen Organgröße (200 ± 100 mm3) und der anatomischen Lagebeziehung zum pneumatisierten Sinus sphenoidalis wird die zukünftige Anwendung von SE-Sequenzen gegenüber GRE-Sequenzen von Vorteil sein [21].

Eine primäre oder sekundäre Siderose betrifft häufig das Pankreas, was im Verlauf in ca. 30 % der Fälle zu einer gestörten Glukosetoleranz bzw. einem Diabetes mellitus führt [50]. Wie auch im Herzen korreliert die Eisenakkumulation im Pankreas, die durch R2-Messung bestimmt wurde, nicht mit der Lebereisenkonzentration [51]. Dagegen besteht eine Korrelation zwischen pankreatischem und kardialem R2*, was durch die in beiden Organen vorhandenen Calciumkanäle begründet wird [52]. So scheinen eine pankreatische Eisenüberladung (R2* > 100 s–1) und die exokrine Pankreasfunktion ein früher Indikator für eine sich entwickelnde myokardiale Eisenüberladung zu sein [53]. Analog zum Herzen kann auch die Pankreas-Relaxometrie (R2*-Bestimmung) eine präsymptomatische Organschädigung diagnostizieren, was von entscheidender Bedeutung für die Eskalation einer Chelatortherapie wäre [54].

Abgesehen von Einzelfallberichten ist die Eisenüberladung der Schilddrüse bisher wenig untersucht, doch ist eine Hypothyreose bei sekundärer Siderose in bis zu 20 % der Fälle zu beobachten [55]. Anders als das Gonadotropin- und Wachstumshormon-sezernierende Zellsystem ist das hypophysär-thyreotrope Zellsystem weniger sensitiv für eine eiseninduzierte Toxizität, die Schädigung betrifft hier primär das Endorgan Schilddrüse selbst und nicht die Hypophyse [47].

Die kortikale Eisenüberladung der Niere spielt offenbar eine Rolle bei hämolytischen Anämien wie der Sichelzell-Anämie [56]. Ob dies ein früher Indikator für vaskuläre Komplikationen (wie z. B. ein erhöhtes Infarktrisiko) ist, bleibt noch zu klären. Die Anwendbarkeit von Multi-Echo-GRE-Sequenzen (zur Evaluierung der Organfunktion) wurde bereits bei nierentransplantierten Patienten demonstriert [57].

Die Eisenüberladung des Knochenmarks ist offenbar ein Indikator insbesondere für eine ineffektive Erythropoese [58]. Bisher gibt es nur indirekte Hinweise auf eine eisentoxische Wirkung in den Gonaden, die für die in Thalassämie-Patienten beobachtete, verzögerte Pubertät verantwortlich gemacht wird [59].


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Zusammenfassung

Die MRT-Relaxometrie ist eine nicht invasive, sichere und sensitive Methode zur Quantifizierung der Eisenkonzentration in verschiedenen Organen bei einem breiten Spektrum genetischer und hämatologischer Erkrankungen. Die meisten Studien liegen für Thalassämie-Patienten mit transfusionsabhängiger Eisenüberladung vor, bei denen die Eisenquantifizierung mittels MRT ein immer wichtigeres Instrument für das Therapiemonitoring darstellt. Aufgrund fehlender Korrelationen der Eisenkonzentrationen zwischen den Organen werden zum jetzigen Zeitpunkt zumindest die Untersuchung von Leber und Herz empfohlen. Das Potenzial zur Detektion einer Organeisenüberladung im noch präsymptomatischen Stadium ermöglicht die optimale Anpassung der medikamentösen Therapie und kann so eine irreversible Organschädigung verhindern. Da nach wie vor die eiseninduzierte Kardiomyopathie mit nachfolgender Herzinsuffizienz die Haupttodesursache dieser auch in Deutschland wachsenden Patientengruppe darstellt, wäre bei regelmäßiger Eisenquantifizierung mittels MRT mit einer weiter steigenden Lebenserwartung der betroffenen Patienten zu rechnen.


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Korrespondenzadresse

Herr Dr. Björn P. Schönnagel
Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
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Abb. 1 Eisen wird aktiv vorwiegend als zweiwertiges Eisen (via DMT1) bzw. direkt als Häm-Eisen in der Darmzelle absorbiert und kann als Ferritin-Eisen gespeichert werden oder bei Bedarf an Eisen über Ferroportin ins Blut ausgeschleust werden. Die membrangebundene Ferrooxidase Hephaestin wandelt das zweiwertige Eisen (Fe2 +) in dreiwertiges Eisen (Fe3 +) um. An Transferrin gebunden kann es zu Zellen mit hohem Eisenbedarf transportiert werden. Die Eisenhomöostase wird wesentlich durch das in der Leber gebildete Hormon Hepcidin reguliert (bei Eisenmangel und hereditärer Hämochromatose erniedrigt), indem es den Eisenexporter Ferroportin mehr oder weniger blockiert.
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Abb. 2 Röntgen-Thorax Aufnahme eines 52-jährigen Thalassämia-intermedia-Patienten mit inadäquater Bluttransfusion (Hb = 8,8 g/dl). Paravertebrale Weichteilmassen im Rahmen einer extramedullären Hämatopoese.
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Abb. 3 Bestimmung der transversalen Relaxationsrate R2 in einer Leberschicht eines Thalassämie-Patienten (29 J) (Ferriscan®), wobei R2 pro Volumenelement und somit die Eisenverteilung von 6,0 – 30,5 mg/g Trockenmasse (TM) (hell: 92 s–1 ≤ R2 ≤ dunkel: 280 s–1) variiert. Die exponentielle Modell-Funktion (Gleichung 2) wird an die gemittelten Signalintensitäten (SI) pro Voxel (Volumen ca. 125 mm3) in Abhängigkeit von den Echozeiten (TE = 6, 9, 12, 15, 18 ms) angepasst (R2-Relaxationskurven A1 bis An für n Voxel). Daraus wird dann für eine repräsentative Leberschicht das R2-Bild berechnet B. Aus dem Mittelwert aller R2-Raten (C R2-Histogramm) wird mittels nicht-linearer empirischer Kalibrierkurve (D f[R2, LICBIOPSIE]), die aus gefriergetrockneten Leberbiopsien von 105 Patienten mit Thalassämie, hereditärer Hämochromatose und von HCV-infizierten Patienten erstellt worden ist [33], die mittlere Lebereisenkonzentration zu 18,6 mg/g TM berechnet.
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Abb. 4 Kurz-Achsen-Schicht (TE = 8,3 ms) einer EKG getriggerten R2*-Sequenz bei einem Thalassämie-Patienten (33 J) (single breath-hold multi-echo method, 1,5 T). Mittels Setzen einer Region of Interest (ROI) im myokardialen Septum wird die mittlere Signalintensität ± SD pro Echo ermittelt. Der anschließende Exponential-Fit analog Gleichung 2 liefert eine erhöhte kardiale Relaxationsrate R2* = 106 s–1 (T2* = 9,4 ms). Die Lebereisen-Konzentration bei diesem Patienten ist vergleichsweise niedrig (LIC (BLS) = 900 ± 105 μg/g Leber).