Biosimilars – Langzeiterfahrungen mit Epoetin zeta

Unter dem Begriff "Biosimilars" ("Similar Biological Medicinal Products") fasst man Nachfolgeprodukte biologischer Arzneimittel zusammen, deren äquivalente Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit gegenüber denen des Referenzproduktes in klinischen Vergleichsstudien nachzuweisen ist. Das Biosimilar Retacrit™ (Epoetin zeta) wurde am 18.12.2007 von der EMA ("European Medicines Agency") zugelassen. Basis hierfür war die epoetinspezifische Richtlinie 94 526/05 des CHMP ("Committee for Medicinal Products for Human Use").

Der Wirkstoff Epoetin ist ein Glykoprotein, welches von lebenden Zellen synthetisiert wird. Während die Aminosäuresequenz des Biosimilars identisch mit derjenigen des Referenzproduktes ist, zeigen sich Unterschiede in der Feinstruktur der Zuckerseitenketten (Glykosylierung). Aufgrund dieser Beschaffenheit bestehen alle Epoetinpräparate (wie auch das endogene humane Erythropoetin) aus verschiedenen Isoformen, weswegen ihre Biosimilars als wirkstoffähnlich bezeichnet werden.

Für die Zulassung klassischer Generika reicht es aus, dass die Pharmakokinetik des Wirkstoffs mit dem des Originalpräparats vergleichbar ist, also eine Bioäquivalenz besteht. Für die Zulassung von Biosimilars gelten hingegen weitaus strengere Maßstäbe: Der Hersteller muss nicht nur eine mit dem Originalpräparat vergleichbare Pharmakokinetik belegen, es müssen zudem auch Studien zur Pharmakodynamik, klinischen Wirksamkeit und Sicherheit vorgelegt werden. Außerdem muss die Zulassung eines rekombinanten Wirkstoffs zentral bei der EMA beantragt werden. Im Zulassungsverfahren wird ein besonderes Augenmerk auf die Sicherheit gelegt, da die verschiedenen Isoformen unterschiedliche Immunogenitätsprofile aufweisen können. Obligater Bestandteil des Zulassungsverfahrens ist daher die Durchführung einer "Post Authorization Safety Studie" (PASS). Für Epoetin zeta mussten 1500 Patientenjahre erfassen werden. Hierbei wurde besonders das mögliche Auftreten von neutralisierenden Anti-Erythropoetin-Antikörpern bei den Probanden untersucht.

Sicherheit und Äquivalenz belegt:
Keine Antikörperbildung

An der erwähnten PASS nahmen 1634 dialysepflichtige CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") mit einer durchschnittlichen Studienverweildauer von 49,8 Wochen teil. Auf diese Weise konnten 1565 Patientenjahre dokumentiert werden. Bei diesen Patienten, die unter klinischen Alltagsbedingungen behandelt worden sind, traten keine neutralisierenden Antikörper auf [ 1 ].

Baldamus et al. untersuchten in einer weiteren Langzeitstudie die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit von Epoetin zeta [ 2 ]. Hierbei erhielten 745 Patienten aus der Korrekturphasen- [ 3 ] bzw. der Erhaltungsphasenstudie [ 4 ] ein- bis dreimal wöchentlich Epoetin zeta über einen Zeitraum von 56 Wochen, eine der Untergruppen (n = 164) sogar über einen Zeitraum von 108 Wochen. Ziel der Therapie war es, bei den Patienten einen Hämoglobinwert zwischen 10,5 und 12,5 g/dl bei konstanter Epoetindosierung aufrechtzuerhalten. Auch im Laufe dieser Studie konnte bei den Patienten keine Bildung von neutralisierenden Anti-Erythropoetin-Antikörpern nachgewiesen werden. Eine zunehmende Erythropoetinresistenz blieb bei den Studienteilnehmern ebenfalls aus. Die mittleren Hb-Werte waren stabil und lagen nach 56 Wochen zwischen 11,3 und 11,6 g/dl und für die Gesamtgruppe zwischen 11,1 und 11,6 g/dl.

Einziges Biosimilar mit subkutaner Zulassung

Voraussetzung für die Marktzulassung von Epoetin zeta in der subkutanen Verabreichungsform war eine weitere Phase-III-Studie. Im Verlauf dieser Studie wurden 462 Patienten randomisiert der Behandlung mit Epoetin zeta oder dem Referenzprodukt Erypo zugewiesen. Die Behandlung erstreckte sich über 28 Wochen mit dem Ziel, einen Hb-Wert zwischen 10,0 und 12,0 g/dl bei konstanter Epoetindosierung zu erhalten. Erneut wurde das Hauptaugenmerk auf die Bildung von neutralisierenden Anti-Erythropoetin-Antikörpern sowie eine Inzidenz des Hb-Wertes über 13 g/dl gelegt. Darüber hinaus konnte die Verträglichkeit von Epoetin zeta besser eingeschätzt sowie das Auftreten unerwünschter Ereignisse (UEs) beobachtet werden.

Der mittlere Hb-Wert (± SD) betrug während der letzten 4 Behandlungswochen 10,94 ± 0,84 g/dl (Epoetin zeta) und 11,02 ± 0,94 g/dl (Epoetin alfa). Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) (– 0,28 g/dl bis 0,12 g/dl) lag vollständig innerhalb des vordefinierten Äquivalenzbereichs (± 0,5 g/dl). Keiner der Patienten entwickelte neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper [ 5 ]. Nach Daten aus dem letzten "Periodic Safety Update Report" (PSUR) [ 6 ] wurden bisher mehr als 86 000 CKD-Patienten erfolgreich mit Epoetin zeta behandelt. Darüber hinaus zeichnet sich sein Wirkstoff Epoetin zeta durch 2 Alleinstellungsmerkmale aus:

• Epoetin zeta ist das einzige Biosimilar in der EU, das über die Zulassung zur subkutanen Behandlung der renalen Anämie verfügt.

• Epoetin zeta ist das einzige in der EU zugelassene ESA ("erythropoiesis stimulating agent"), bei dem noch keine Bildung von neutralisierenden Anti-Erythropoetin-Antikörpern nachgewiesen werden konnte.

Epoetin zeta ist bei Prä-, PD- und Hämodialysepatienten universell (s. c. und i. v.) einsetzbar, bietet hinsichtlich des Auftretens von Antikörpern höchste Sicherheit und ist eine kostengünstige Alternative in der Therapie der renalen Anämie.

Dr. Christian Benkenstein, München

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Hospira Deutschland GmbH, München, und wurde nach Unternehmensinformationen zusammengestellt.

Der Autor ist Medical Affairs Manager bei der Hospira Deutschland GmbH, München.

• Literatur

• 1 Post-Authorisation Safety Cohort Observation of RetacritTM (Epoetin Zeta) Administered Intravenously for the Treatment of Renal Anaemia According to the SPC (PASCO).
• 2 Baldamus C et al. Adv Ther 2008; 25: 1215-1228
• 3 Krivoshiev S et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1407-1415
• 4 Wizemann V. Curr Med Res Opin 2008; 24: 625-637
• 5 Krivoshiev S et al. Adv Ther 2010; 27: 105-117
• 6 Data on file.