Diagnostik und Therapie bei neuroendokrinen Neoplasien mit unklarem Primarius – ein Plädoyer für die offene Exploration

Zusammenfassung

Hintergrund: Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind seltene und heterogene Tumoren. Die mit unklarem Primarius (N-CUP) stellen eine Untergruppe mit schlechter Prognose dar. Die Resektion des Primarius ist die Voraussetzung für einen kurativen Ansatz, sodass sich die Frage nach dem sinnvollsten diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei N-CUP stellt.

Patienten/Methoden: Die Datenbankauswertung von 03/1990 bis 03/2011 ergab 35 N-CUP aus 261 Fällen mit NEN. Es wurde unterteilt in Patienten, bei denen nach operativer Exploration ein Primarius gesichert wurde (Kollektiv 1 = K1, n = 10), durch operative Exploration kein Primarius gesichert wurde (K2, n = 10) und in Patienten, die nicht operativ exploriert wurden (K3, n = 13).

Ergebnisse: Die N-CUP-Rate beträgt bei Erstvorstellung 13,4 % (35/261), nach erneuter Diagnostik im Zentrum 12,7 % (33/261) und nach operativer Exploration 8,8 % (23/261). Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen, das mittlere Alter ist mit 63,8 Jahren (J) in der CUP-Gruppe signifikant höher als in der Gesamtgruppe (55,9 J, p = 0,004). Das 5-Jahres-Überleben (JÜL) ist 58 % (Gesamtgruppe: 72 %, n. s.). Operativ exploriert wurden 60,6 % (20/33), von denen 30 % (6/20) inoperabel waren. Bei 20 % (4/20) erfolgte die R0-Resektion von solitären Metastasen ohne Primariusdarstellung und bei 50 % (10/20) konnte der Primarius intraoperativ lokalisiert werden (8 × Dünndarm, 2 × Pankreas). Hier erfolgte in 70 % (7/10) eine R0-Resektion und in 30 % eine Primariusresektion mit Debulking von Lebermetastasen. In der nicht operierten Gruppe (39,4 %, 13/33) erhielten 69,2 % (9/13) eine Chemotherapie. Das mittlere Alter ist signifikant niedriger in K1 mit 54,9 J, im Vergleich zu K3 mit 68,3 J (p = 0,028), eine männliche Dominanz ist in K3 mit 3,3 : 1 (m : w, n. s.) zu sehen. Der mittlere Ki-67-Index beträgt 4,3, 23,8 und 53 % in K1, K2 und K3 und ist hochsignifikant zwischen (zw.) K1 und K3 (p < 0,0001) und signifikant zw. K2 und K3 (p = 0,035) unterschiedlich. Verstorben sind 20, 30 und 76,9 % in K1, K2 und K3.

Schlussfolgerung: Primärtumoren des Dünndarms und seltener des Pankreas verbergen sich häufig hinter dem CUP-Syndrom bei gut differenzierten NEN. Eine R0-Resektion, auch von solitären Metastasen ohne Primariusnachweis, führt zu einem guten klinischen Ergebnis. Die offene Exploration wird nach Ausschöpfen diagnostischer Möglichkeiten einschließlich der Immunhistochemie (CDX-2, TTF-1) empfohlen, um eine Primariuslokalisation und damit Heilung bei N-CUP zu ermöglichen.

Abstract

Background: Neuroendocrine neoplasia (NEN) are a rare and heterogenous tumour entity. The subgroup with unknown primary tumour (N-CUP) seems to have a worse prognosis as resection of the primary is necessary for cure. The diagnostics and therapeutic algorithms for N-CUP in a German single centre are presented.

Patients/Methods: Analysis of the surgical databank showed 35 cases of N-CUP in 261 cases with NEN from gastroenteropancreatic and lung origin over 2 decades (03/1990–03/2011). Three groups were built: K1 – primary detection after operative exploration (n = 10), K2 – unknown primary after operative exploration (n = 10) and K3 – no operative exploration for various reasons (n = 13).

Results: Initially 13.4 % (35/261) of patients presented as N-CUP, after intensified diagnostics 12.7 % (33/261) and after operative exploration 8.8 % (23/261) remained with unknown primary tumour. The sex ratio was 1 : 1, the median age is significantly higher in N-CUP [63.8 years (y) vs. 55.9 y, p = 0.004), the 5-year-survival is lower (58 vs. 72 %, n. s.). compared to NEN with known primary. Operative exploration was performed in 60.6 % (20/33), 30 % (6/20) of them were found to have inoperable situations, in 20 % (4/20) single site metastases were removed completely and in 50 % (10/20) a primary tumour was detected (8 × midgut, 2 × pancreas) intraoperatively. In these cases 70 % (7/10) got complete tumour resection (R0) and in 30 % (3/10) primary tumour resection with debulking of liver metastasis was done. In K3 (39.4 %, 13/33) most patients [69.2 % (9/13)] were treated with chemotherapy. The median age in K1 was significantly lower than in K3 (54.9 y vs. 68.3 y, p = 0.028), male dominance was seen in K3 (3,3 : 1, n. s.). The average Ki-67 index was 4.3, 23.8 and 53 % in K1, K2 and K3 (p < 0.0001 for K1 and K3 and p = 0.035 for K2 and K3), respectively. The death rate was 20, 30 and 76.9 % in K1, K2 and K3, respectively.

Conclusion: Primary tumours of the midgut and pancreas are often found in the subset of well differentiated neuroendocrine CUP syndrome after open surgical exploration. A high rate of complete tumour resection and cure can be achieved in these cases. After common diagnostic tools (CT, MRI and somatostatin receptor scintigraphy), immunhistochemistry can give important hints (CDX-2 for midgut, TTF-1 for lung and thyroid) for a primary lesion. Also in single site metastasis without primary tumour detection a good clinical outcome is seen after complete resection.

Schlüsselwörter

NET - CUP - Operation - Therapiealgorithmus - offene Exploration - NEN

Key words

NET - CUP - operation - therapy algorithm - open exploration - NEN

• Literatur

• 1 Nissenblatt MJ. Carcinoma with unknown primary tumor (CUP syndrome). South Med J 1981; 12: 1497-1502
• 2 Moll R. Initiale CUP-Situation und CUP-Syndrom. Pathologe 2009; 30 (Suppl. 02) 161-167
• 3 Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet 2012; 379: 1428-1435
• 4 Sendler A, Strumberg D, Tannapfel A. Metastasen eines unbekannten Primärtumors. Chirurg 2008; 79: 689-696
• 5 Thöm I, Rogers C, Andritzky B et al. Single-center management of 136 patients with cancer of unknown primary site (CUP syndrome) over a period of 10 years. Onkologie 2009; 32: 741-746
• 6 Modlin IM, Lye KD, Kidd M et al. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934-959
• 7 Ploeckinger U, Kloeppel G, Wiedenmann B et al. The German NET-Registry: an audit on the diagnosis and therapy of neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009; 90: 349-363
• 8 Lombard-Bohas C, Mitry E, OʼToole D et al. Thirteen-month registration of patients with gastroenteropancreatic endocrine tumours in France. Neuroendocrinology 2009; 89: 217-222
• 9 Begum N, Maasberg S, Plöckinger U et al. Neuroendokrine Neoplasien des Verdauungstraktes – Daten des deutschen NET-Registers. Zentralbl Chir Epub ahead of print
• 10 Chhieng DC, Cangiarella JF, Zakowski MF et al. Use of thyroid transcription factor 1, PE-10, and cytokeratins 7 and 20 in discriminating between primary lung carcinomas and metastatic lesions in fine-needle aspiration biopsy specimens. Cancer 2001; 93: 330-336
• 11 Lin X, Saad RS, Luckasevic TM et al. Diagnostic value of CDX-2 and TTF-1 expressions in separating metastastic neuroendocrine neoplasms of unknown origin. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2007; 15: 407-414
• 12 Srivastava A, Hornick JL. Immunohistochemical staining for CDX-2, PDX-1, NESP-55, and TTF-1 can help distinguish gastrointestinal carcinoid tumors from pancreatic endocrine and pulmonary carcinoid tumors. Am J Surg Pathol 2009; 33: 626-632
• 13 Pape UF, Pascher A, Arsenic R et al. [Gastrointestinal neuroendocrine neoplasias: novel individualized therapeutic strategies]. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 1801-1806
• 14 Pavel M, Baudin E, Couvelard A et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012; 95: 157-176
• 15 Fendrich V, Langer P, Celik I et al. An aggressive surgical approach leads to longterm survival in patients with pancreatic endocrine tumors. Ann Surg 2006; 244: 845-851
• 16 Partensky C, Landraud R, Velecela E et al. Resection of carcinoid tumours of the small intestine is still indicated in the presence of disseminated hepatic metastases. Ann Chir 1990; 44: 34-38
• 17 Hellmann P, Lundström T, Öhrvall U et al. Effect of Surgery on the Outcome of Midgut Carcinoid Disease with Lymph Node and Liver Metastases. World J Surg 2002; 26: 991-997
• 18 Norton JA, Fraker DL, Alexander HR et al. Surgery Increases Survival in Patients With Gastrinoma. Ann Surg 2006; 244: 410-419
• 19 Frilling A, Li J, Malamutmann E et al. Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease. Br J Surg 2009; 96: 175-184
• 20 Quaedvlieg PF, Visser O, Lamers CB et al. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients. Ann Oncol 2001; 12: 1295-1300
• 21 Landerholm K, Falkmer S, Järhult J. Epidemiology of small bowel carcinoids in a defined population. World J Surg 2010; 34: 1500-1505
• 22 Jamal A, Murray T, Samuels A et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5-26
• 23 Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-3072
• 24 Garcia-Carbonero R, Capdevila J, Crespo-Herrero G et al. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE). Ann Oncol 2010; 21: 1794-1803
• 25 Stoyianni A, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary: a systematic review of the literature and a comparative study with other neuroendocrine tumors. Cancer Treat Rev 2011; 37: 358-365
• 26 Rindi G, Klöppel G, Ahlman H et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006; 449: 395-401
• 27 Rindi G, Klöppel G, Couvelard A et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451: 757-762
• 28 Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind CH eds. TNM Classification of malignant Tumors. 7th ed. New York: John Wiley & Sons; 2010
• 29 Musholt TJ. Diagnosis of and surgical therapy for pheochromocytoma and paraganglioma. Zentralbl Chir 2010; 135: 226-232
• 30 Goretzki P, Starke A, Lammers B et al. Pancreatic hyperinsulinism – changes of the clinical picture and importance of differences in sporadic disease course (experience with 144 patients operated in the period 1986–2009). Zentralbl Chir 2010; 135: 218-225
• 31 Gockel I, Watzka F, Musholt TJ et al. Differenzierte chirurgische Therapie neurondokriner Tumoren (NET) des Magens. Zentralbl Chir 2010; 135: 203-209
• 32 Neben K, Hübner G, Folprecht G et al. Metastases in the Absence of a Primary Tumor: Advances in the Diagnosis and Treatment of CP Syndrome. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 733-740
• 33 Spigel DR, Hainsworth JD, Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 2009; 36: 52-59
• 34 Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 06) vi64-vi68