Generika in der Transplantationsmedizin – Mycophenolatmofetil-Generikum besteht klinischen Cross-over-Vergleich mit dem Original

Transplantierte Patienten, die eine lebenslange immunsuppressive Therapie benötigen, von Markenpräparaten auf Generika umzustellen, kann zu deutlichen Einsparungen im Bereich der Arzneimittelkosten führen. Die Zulassung von Generika erfolgt in der Regel durch den Nachweis der entsprechenden Bioäquivalenz zum Originalpräparat. Dies wird von vielen Medizinern und Fachgesellschaften immer wieder als nicht ausreichend gesehen und daher wird gefordert, zusätzliche Studien mit generischen Immunsuppressiva an transplantierten Patienten durchzuführen [ 1 ], [ 2 ].

In einer klinischen Studie bei Patienten mit stabil funktionierendem Nierentransplantat erwies sich das MMF-Generikum Myfenax® (MMF: Mycophenolatmofetil) als ebenso ausreichend bioverfügbar wie das Referenzarzneimittel CellCept® und als verlässlich wirksam, gut verträglich und sicher. Die Umstellung vom Generikum auf das Original und umgekehrt ist im Dosierungsverhältnis 1:1 einfach und sicher möglich. So fasste Prof. Gere Sunder-Plassmann, Wien (Österreich), die Ergebnisse der Cross-over-Vergleichsstudie beim 15. Kongress der "European Society for Organ Transplantation" (ESOT) in Glasgow (Schottland) zusammen.

Aufbau der Vergleichsstudie

Beteiligt an der internationalen Multicenterstudie [ 3 ] waren 7 Zentren in 4 Ländern. Zusammen rekrutierten sie 43 Patienten nach Nierentransplantation, die mindestens 12 Monate zurücklag. Die Nierenfunktion aller Patienten war stabil mit Serum-Kreatinin-Werten, die über mindestens 3 Monate vor Studienstart unter 2,3 mg/dl lagen.

Im Mittel betrug das Alter der Patienten 50,7 ± 13,5 Jahre und der Body-Mass-Index 26,1 ± 3,56 kg/m² (Tab. [ 1 ]). Sie hatten mit dem Original seit mindestens 6 Wochen 2-mal täglich mindestens 500 mg MMF erhalten, das bei allen Patienten mit Tacrolimus und bei 22 Patienten zusätzlich mit einem Steroid kombiniert war.

Tab. 1 Demografie der Patienten (n = 43). nach [ 4 ]

Nach der Randomisierung wurden die Patienten zum Studienstart offen entweder mit dem Original weiterbehandelt oder auf das MMF-Generikum umgestellt. Nach 2 Therapie-Wochen wurden PK-Profile (PK: Pharmakokinetik) für alle Patienten erstellt. Danach wurde die Medikation auf das jeweils andere MMF-Produkt im Dosierungsverhältnis 1:1 umgestellt und nach 2 weiteren Wochen ein zweites PK-Profil erhoben. Danach verblieben die Patienten für weitere 3 Monate auf dem jeweils zuletzt eingestellten Immunsuppressivum zur weiteren Beobachtung (Abb. [ 1 ]).

Abb. 1 Studienprofil.
PK = Erstellung von Pharmakokinetikprofilen

Bestimmt wurden die MMF-Maximal- und -Minimal-Konzentrationen im Plasma (C_max und C_min), die Zeit bis zum Erreichen von C_max (T_max) und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC: "area under the curve"). Parameter zur Sicherheit und Verträglichkeit wurden ebenfalls ermittelt.

Ergebnisse

Die Plasmakonzentration-Zeit-Kurven beider MMF-Formulierungen (Generikum und Original) waren annähernd deck-ungsgleich (Abb. [ 2 ]). Die Test-Referenz-Ratios mit den 90-%-Konfidenzintervallen lagen für AUC(0–tau), AUC(0–6 h) und C_min innerhalb der Akzeptanzgrenzen von 80–125 % (Tab. [ 2 ]).

Abb. 2 Die Plasmakonzentration-Zeit-Profile für das MMF-Original-Präparat (CellCept®) und das MMF-Generikum (Myfenax®) sind äquivalent hinsichtlich der AUC, die für beide Präparate innerhalb enger Konfidenzintervalle annähend gleich ist. Dabei liegt C_max für das MMFGenerikum jedoch etwas niedriger als für das MMF-Original-Präparat.
AUC = "area under the curve", C_max = Maximalkonzentration eines Wirkstoffs im Plasma, MMF = Mycophenolatmofetil

Tab. 2 Pharmakokinetischer Vergleich von CellCept® und Myfenax®. nach [ 4 ]

Für C_max lag die untere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls für diese Patientenpopulation minimal unter der Akzeptanzgrenze von 80 %. Das ist einerseits der bekannt großen intra- und interindividuellen Schwankungsbreite der MMF-Serumspiegel geschuldet – der Variationskoeffizient für MMF bezüglich C_max beträgt 30–60 % – und andererseits dem vorzeitigen Rekrutierungsstopp bei 47 Patienten, so erklärte der Studienleiter Sunder-Plassmann (Details im nachfolgenden Interview).

Insgesamt wurden 89 Nebenwirkungen von 26 Patienten berichtet. Die einzige schwere Nebenwirkung war Vorhofflimmern, das unter CellCept® 2-malig bei einem Patienten auftrat und unter Myfenax® einmal bei einem Patienten. Todesfälle wurden während der Studienzeit keine registriert.

Eckhard Böttcher-Bühler, Eckental

Immunsuppression mit MMF – Wechsel vom Original zum Generikum ist einfach, verlässlich wirksam und sicher

Ein Interview mit Prof. Gere Sunder-Plassmann, Facharzt für Nephrologie an der Medizinischen Universität Wien (Österreich), Leiter der internationalen klinischen Cross-over-Vergleichsstudie.

Prof. Sunder-Plassmann

? Viele Transplantationsmediziner wünschen für alle Generika zur Immunsuppression den Nachweis der vergleichbaren Bioverfügbarkeit zum Original unter klinischen Bedingungen, da sie in einer kritischen Indikation zur Anwendung kommen. In diesem Zusammenhang wird oft auch von "Pharmaka kritischer Dosierung" bzw. "Critical Dose Drugs" gesprochen. Prof. Sunder-Plassmann, als Facharzt betreuen Sie viele nierentransplantierte Patienten und sind für deren Immunsuppresssion zuständig – teilen Sie diese Auffassung?

Prof. Gere Sunder-Plassmann: Die Immunsuppression ist eine kritische Indikation. In diesem Sinne muss ich auf 2 Dinge hinweisen: Erstens verwendet die von Experten der europäischen Zulassungsbehörde EMA ("European Medicines Agency") herausgegebene Guideline zur Untersuchung der Bioäquivalenz [ 5 ] den Begriff "Narrow Therapeutic Index Drugs" (NTID) [ 5 ] – diesen sollte man anstelle von "Critical Dose Drugs" anwenden. Das trägt zur Versachlichung bei.
Zweitens wird MMF von der EMA nicht als NTID eingestuft. Es ist eher umgekehrt: Die Serumspiegel von MMF schwanken beim gleichen Patienten, also intraindividuell, von Dosis zu Dosis und Tag zu Tag innerhalb des therapeutischen Fensters beträchtlich. Die erwähnte Guideline [ 5 ] spricht dabei von "Highly Variable Drugs" [ 5 ]. Davon ist C_max natürlich betroffen – sein Variationskoeffizient beträgt 30–60 %. Diese Schwankungen treten gleichermaßen unter dem Original und unter dem Generikum auf. Beim Wechsel vom MMF-Original zum MMF-Generikum werden diese Schwankungen nicht bedeutender.

? Sind diese Schwankungen eine Erklärung dafür, dass C_max in Ihrer Cross-over-Vergleichsstudie für Myfenax® und CellCept® nicht exakt deckungsgleich sind?

Sunder-Plassmann: Für die Bioverfügbarkeit ist die MMF-Gesamtexposition, also die AUC, im genannten Vergleich entscheidend. Und die Ergebnisse für die AUC ("area under the curve") waren in unserer Studie hervorragend (Abb. [ 2 ]). Für C_max lag das untere Limit des 90-%-Konfidenzintervalls um wenige zehntel Prozent unter der Akzeptanzgrenze. Das war auch zu erwarten bei einem Variationskoeffizienten für MMF bezüglich C_max von 30–60 %, zumal die Rekrutierung für die Studie vorzeitig gestoppt worden war und mit nur 47 statt der geplanten 100 Patienten durchgeführt wurde.
Nach der Fallzahlplanung unter Berücksichtigung der hohen Variabilität von C_max für MMF sollten mindestens 80 Patienten in die Studie randomisiert werden. 100 Patienten waren das Ziel, da wir wegen des hohen Aufwands für die Studienteilnehmer mit Studienabbrechern rechneten. Immerhin mussten die Patienten 2-mal zur Bestimmung der Pharmakokinetikparameter je einen ganzen Tag in der Klinik verweilen – wenn sie von weiter her kamen sogar mit einer Übernachtung. Wegen dieses Aufwands erwies sich die Rekrutierung am Ende als so schwierig, dass sie vorzeitig beendet wurde. Im Hinblick dessen, dass die Studie nur rund die Hälfte der Patienten hatte, die als statistisch erforderlich erachtet worden waren, und dass MMF ein "Highly Variable Drug" ist, ist es für die klinische Anwendung bedeutungslos, dass C_max des Generikums die Deckungsgleichheit zur C_max des Originals knapp verfehlt hat.

? Was bedeutet das alles für die Bioverfügbarkeit von Myfenax® und CellCept®?

Sunder-Plassmann: Die Cross-over-Vergleichsstudie zeigt, dass die Immunsuppression mit dem Generikum und dem Original aus medizinischer Sicht im Alltag von Klinik und Praxis vergleichbar gut wirksam, verträglich und auch verlässlich ist. Und sie belegt, dass eine Umstellung von dem Generikum auf das Original und umgekehrt im Dosierungsverhältnis 1:1 von heute auf morgen einfach und sicher möglich ist.
Zu Ihrer Frage nach der Bioäquivalenz muss ich Folgendes anmerken: Bioäquivalenzstudien werden entsprechend der schon erwähnten Guideline [ 5 ] mit jungen, gesunden, meist männlichen Probanden gemacht, die dazu Einzeldosen erhalten, damit man verlässlich nachweisen kann, dass 2 wirkstoffgleiche Arzneimittel hinsichtlich ihrer Plasmaspiegelverläufe äquivalent sind.
Insofern handelt es sich bei unserer Studie per Definition nicht um eine Bioäquivalenzstudie, denn wir hatten keine Probanden, sondern Patienten rekrutiert. Manche von ihnen nahmen zusätzlich zur Prüfmedikation noch andere Arzneimittel zur Therapie von Begleiterkrankungen ein. Außerdem wurden die Pharmakokinetikparameter nicht nach einer unter Arztaufsicht einmalig gegebenen MMF-Einzeldosis bestimmt, sondern nach der Dauermedikation, sodass die Compliance der Patienten in unserer Studie nicht mit der Compliance der Probanden einer Bioäquivalenzstudie vergleichbar ist.
Im Übrigen ist MMF – wie gesagt – ein "Highly Variable Drug". Für solche Wirkstoffe, deren Wirkspiegel in weiten Grenzen schwanken, ohne dabei in Bereiche von Toxizität oder Wirkungslosigkeit zu gelangen, sieht die Guideline zur Untersuchung der Bioäquivalenz [ 5 ] eine mögliche Erweiterung der Akzeptanzgrenzen für das 90-%-Konfidenz-Intervall von C_max vor, und zwar von 80,00–125,00 % bei einem intraindividuellen Variationskoeffizienten von 30 % auf bis zu 69,84–143,19 % bei einem Koeffizienten von 50 % oder höher [ 5 ]. Insofern würde C_max auch in unserer Studie die von der Behörde geforderten Bioäquivalenzkriterien treffen. Aber wie gesagt, unsere MMF-Studie war keine Bioäquivalenzstudie.

? Für wie wichtig halten Sie einen solchen klinischen Beleg für die Austauschbarkeit von Generikum und Original, wo die zur Zulassung des Generikums Myfenax® geforderten Bioäquivalenznachweise doch längst erbracht wurden?

Sunder-Plassmann: Ich persönlich würde so eine Studie mit Patienten nicht brauchen. Denn wissenschaftlich betrachtet ist der Nachweis der Bioäquivalenz nach der erwähnten Guideline [ 5 ] vollkommen ausreichend.
Doch wünschen sich viele Transplantationsmediziner solche Vergleichsstudien zwischen Generikum und Original. Diesem Wunsch ist Teva als Hersteller von Generika zur Immunsuppression schon mehrfach nachgekommen – das finde ich durchaus wichtig. Denn es hilft, die Furcht vor der Verordnung von Generika zur Immunsuppression zu zerstreuen.
Umgestellt wird aus Kostengründen, denn die Generika sind doch günstiger als die Originale. In Deutschland kommt dazu, dass die Zuzahlung für die Patienten entfällt. Wenn man dem Patienten erklärt, dass er durch die Umstellung auf ein Generikum die gleiche Menge des gleichen Wirkstoffs erhält, und dass man das als Arzt für unproblematisch hält, stimmen die meisten Patienten der Umstellung zu. Ich selbst habe viele Patienten, darunter auch Mediziner, entsprechend umgestellt – basierend allein auf den verfügbaren Daten aus Bioäquivalenzstudien.
Dabei ist die Bestimmung der MMF-Serum-Spiegel zur Umstellung nicht erforderlich. Ein solches "Therapeutic Drug Monitoring" hat sich seit Einführung von MMF im Jahr 1995 nicht durchgesetzt – ein Nutzen konnte nicht nachgewiesen werden. Was sollte man auch tun, wenn der Spiegel heute niedrig ist und morgen auch ohne Dosisänderung wieder hoch? Die MMF-Serum-Spiegel für die Teilnehmer an der Cross-over-Vergleichsstudie haben wir auch erst am Ende der Studie erfahren – für die Behandlung selbst spielten sie keine Rolle.

! Vielen Dank für das Gespräch, Herr Prof. Gere Sunder-Plassmann.

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Teva GmbH, Ulm.

Die Beitragsinhalte beruhen auf Informationen der Teva GmbH, Ulm.

Der Autor ist freier Journalist und führte das Interview.

• Literatur

• 1 van Gelder T. ESOT Advisory Committee on Generic Substitution. European society for organ transplantation advisory committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs. Transpl Int 2011; 24: 1135-1141
• 2 Alloway RR, Isaacs R, Lake K et al. Report of the American Society of Transplantation conference on immunosuppressive drugs and the use of generic immunosuppressants. Am J Transplant 2003; 3: 1211-1215
• 3 Comparative Bioavailability of Myfenax® and CellCept® in Kidney Transplant Patients. Im Internet: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00991510?term=Myfenax&rank=1 Stand: 09.01.2012
• 4 Sunder-Plassmann G et al. Poster, Abstract no. 1095, American Transplant Congress (ATC) 2011.
• 5 European Medicines Agency: Guideline on the Investigation of Bioequivalence; 20. Januar 2010; CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. Im Internet: www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500070039 Stand: 09.01.2012
• 6 Chen X, Buconjic T, Gershon AS, Wu RC. A Single-Dose, Comparative Bioavailability Study of Two Formulations of Mycophenolate Mofetil 250 mg Capsules Under Fasting Conditions. Pharma Medica Research Inc 2006; Study no. 2006-1164
• 7 Chen X, Buconjic T. A Single-Dose, Comparative Bioavailability Study of Two Formulations of Mycophenolate Mofetil 250 mg Capsules Under Fed Conditions. Pharma Medica Research Inc 2006; Study no. 2006-1266
• 8 Chen X, Gershon AS, Buconjic T et al. A Single-Dose, Comparative Bioavailability Study of Two Formulations of Mycophenolate Mofetil 500 mg Tablets Under Fasting Conditions. Pharma Medica Research Inc 2006; Study no. 2006-1184
• 9 Chen X, Buconjic T. A Single-Dose, Comparative Bioavailability Study of Two Formulations of Mycophenolate Mofetil 500 mg Tablets Under Fed Conditions. Pharma Medica Research Inc 2007; Study no. 2007-1335