Softmarker und Serumbiochemie – Schwangerschaft zwischen Risiko und (Un-)Gewissheit

Einleitung

In den letzten 30 Jahren hat sich das Verständnis von Schwangerschaft und Geburt gewandelt. Was früher ungeplant, ganz nebenbei und größtenteils unbemerkt im Körper der werdenden Mutter heranwuchs, ist heute vielfach genau geplant, sehnlichst gewünscht und rückt nicht selten bereits 14 Tage nach Konzeption mit Ausbleiben der Menstruation ins Zentrum der Gedanken und des Handelns von Frau und Mann. 

Im Rahmen der ersten, in den Mutterschaftsrichtlinien verankerten Ultraschalluntersuchungen vom Beginn der 8. bis Ende der 12. Schwangerschaftswoche (SSW) geht es meistens um die simple Darstellung der intrauterinen Embryonalanlagen mit positiver Herzaktion. Im Rahmen des ersten Routineultraschalls (siehe dazu: „Die Embryonalperiode aus sonografischer Sicht”, Frauenheilkunde up2date 05 / 2010) werden in der Regel aber auch Aspekte der körperlichen Integrität miterfasst, wie z. B.: 

Extremitätenknospen Hydrops Schädelkalotte

Untersuchungen wie die Messung der Nackentransparenz (NT), die in Kombination mit biochemischen Markern der Abschätzung des Risikos für chromosomale Veränderungen dienen, sind gemäß Mutterschaftsrichtlinien nicht Bestandteil der Mutterschaftsvorsorge und bedürfen einer vorherigen Aufklärung. Mit Inkrafttreten des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) am 01.02.2010 ist diese Aufklärung verbindlich geregelt und eine unabdingbare Voraussetzung für das Ersttrimesterscreening (siehe dazu auch den Forumbeitrag 01 / 2011: 2–5). Das Ersttrimesterscreening besteht in Deutschland aktuell aus einer qualifizierten Ultraschalluntersuchung durch einen zertifizierten Untersucher zwischen der 11 + 0 und 13 + 6 SSW sowie einer mütterlichen Blutuntersuchung auf die Marker PAPP-A (Pregnancy-associated Plasma Protein A) und freies β-hCG (humanes Choriongonadotropin). Bei eventuellen Auffälligkeiten müssen sich im Sinne des Schwangerenkonfliktgesetzes (Gesetz zur Vermeidung und Bewältigung von Schwangerschaftskonflikten – BGB; http://bundesrecht.juris.de/beratungsg) weitere Aufklärungs- und Beratungsgespräche anschließen. 

Im Durchschnitt treten chromosomale Veränderungen mit einer Häufigkeit von etwa 6 auf 1000 Lebendgeburten auf, wobei Aneuploidien und speziell eine Trisomie 21 mit einer Prävalenz von 1 : 800 die größte Gruppe darstellen [1]. Das Basis- oder Hintergrundrisiko eines Paares für ein Kind mit chromosomalen Veränderungen steigt mit zunehmendem Alter v. a. der Frau. Bei gesellschaftlich bedingter Zunahme des Anteils älterer Schwangerer steigt ebenso der Bedarf an suffizienter, pränataler Diagnostik. Das durchschnittliche Alter der Mutter bei der Geburt des ersten Kindes betrug 2008 in Deutschland 30,4 Jahre (Statistisches Bundesamt). 

Wurde aus Ermangelung an Alternativen in den 1970er-Jahren jeder Schwangeren > 35 Jahre eine Amniozentese zur Karyotypisierung angeboten, gibt es seit den 1980er-Jahren nicht invasive Möglichkeiten, das wahrscheinliche Risiko auf ein chromosomal krankes Kind pränatal genauer einzuschätzen. Diese bestanden zunächst aus einem der beiden folgenden Testverfahren: 

„Triple-Test” – heute nur noch sehr selten durchgeführt; Bestimmung von α-Fetoprotein (AFP), freiem Estriol und freier β-Kette des Choriongonadotropins (β-hCG) in der 15.–18. SSW Quadrupel-Test; AFP, freies Estriol, freies β-hCG, Inhibin A und differenzierter Organultraschall im 2. Trimenon.

Beide Testverfahren, die die sogenannten biochemischen Softmarker im maternalen Blut untersuchen, haben mittlerweile wegen der im Vergleich zu heutigen Methoden geringen Aussagekraft kaum noch klinische Relevanz. 

Durch Weiterentwicklung der Ultraschalltechniken ist es seit den 1990er-Jahren möglich, die große Mehrheit der aneuploiden Feten ohne invasive Diagnostik zu erkennen, und zwar durch eine Kombination folgender Faktoren: 

mütterliches Alter Serumbiochemie Ultraschalluntersuchung

In Deutschland hat sich inzwischen das sogenannte „kombinierte Screening” etabliert, im Rahmen dessen zwischen der 11 + 0 bis 13 + 6 SSW eine Risikokalkulation für eine Aneuploidie (Trisomie 13, 18 und 21) durchgeführt wird. Die dafür relevanten Marker sind wie folgt: 

mütterliches Alter Nackenfaltendicke die mütterlichen Serummarker PAPP-A und freies β-hCG 2.

Der sonografische und die biochemischen Marker sind dabei nicht signifikant assoziiert, sodass sie sich durch eine Kombination im Rahmen des Screenings ergänzen [3]. 

In den letzten 10 Jahren sind neben der Nackenfaltendicke zusätzliche sonografische Marker beschrieben worden, welche unabhängig von der Nackenfaltendicke die Detektionsrate aneuploider Feten weiter erhöhten und die Zahl der falsch positiven Ergebnisse minimieren [4]. Daraus resultierte in den vergangenen Jahren eine deutliche Reduktion der Rate invasiver diagnostischer Maßnahmen (Chorionzottenbiopsie, Amniozentese, Cordozentese) zur Karyotypisierung der Feten, was nicht zuletzt zu einer deutlichen Abnahme von iatrogenen Schwangerschaftsverlusten beigetragen hat. 

Literatur

• 1 Hook E. Ultrasound and fetal chromosome abnormalities.  Lancet. 1992;  349 1109
• 2 Kagan K O, Wright D, Baker A et al. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 618-624
• 3 Nicolaides K H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks.  Prenatal Diagnosis. 2011;  31 7-15
• 4 Dagklis T et al. Choroid plexus cyst, intracardiac echogenic focus, hyperechogenic bowel and hydronephrosis in screening for trisomy 21 at 11 + 0 to 13 + 6 weeks.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 132-135
• 5 Merz E. Ersttrimesterscreening – ein neuer Algorithmus der FMF-Deutschland zur Risikokalkulation von Chromosomenstörungen.  Ultraschall in Med. 2007;  28 270-272
• 6 Chaoui R, Thiel G, Heling K S. Prevalence of an aberrant right subclavian artery (ARSA) in normal fetuses: a new soft marker for trisomy 21 risk assessment.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;  26 256
• 7 Morris J K, Wald N J, Watt H C. Fetal loss in Down syndrome pregnancies.  Prenatal Diagnosis. 1999;  19 142-145
• 8 Cash R, Manogaran M, Sroka H et al. An assessment of women's knowledge of and views on the reporting of ultrasound soft markers during the routine anatomy ultrasound examination.  J Obstet Gynaecol Can. 2010;  32 120-125
• 9 Sonek J et al. Frontomaxillary facial angle in fetuses with trisomy 21 at 11–13 weeks.  Am J Obstet Gynecol. 2007;  196 271.e1-271.e4
• 10 Borenstein M et al. Frontomaxillary facial angle in chromosomally normal fetuses at 11 + 0 to 13 + 6 weeks.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;  30 737-741
• 11 Borenstein M et al. Frontomaxillary facial angle in screening for trisomy 21 at 11 + 0 to 13 + 6 weeks.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  32 5-11
• 12 Yang X et al. Learning curve in measurement of fetal frontomaxillary facial angle at 11–13 weeks of gestation.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;  35 530-534
• 13 Sonek J et al. Frontomaxillary facial angles in screening for trisomy 21 at 14–23 weeks' gestation.  Am J Obstet Gynecol. 2007;  197 160.e1-160.e5
• 14 Lachmann R et al. Frontomaxillary facial angle in fetuses with spina bifida at 11–13 weeks' gestation.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;  36 268-271
• 15 Bottalico J N et al. Second-trimester genetic sonogram for detection of fetal chromosomal abnormalities in a community-based antenatal testing unit.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;  33 161-168
• 16 Slotnick R N, Abuhamad A Z. Prognostic implications of fetal echogenic bowel.  Lancet. 1996;  347 85-87
• 17 Raniga S, Desari P, Parikh H. Ultrasonographic soft markers of aneuploidy in second trimester: are we lost?.  MedGenMed. 2006;  8 9
• 18 Souka A P et al. Increased nuchal translucency with normal karyotype.  Am J Obstet Gynecol. 2005;  192 1005-1021
• 19 Bilardo C M et al. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;  30 11-18
• 20 de Mooij Y M et al. Aberrant lymphatic development in euploid fetuses with increased nuchal translucency including Noonan syndrome.  Prenat Diagn. 2011;  31 159-166
• 21 Evans M I, Van Decruyes H, Nicolaides K H. Nuchal translucency measurements for first-trimester screening: the “Price” of Inaccuracy.  Fetal Diagn Ther. 2007;  22 401-404
• 22 Foundation F M. 11–13 week scan. Nuchaltranslucency. Protocol for measurement of nuchal translucency. http://http://www.fetalmedicine.com/fmf/training-certification/certificates-of-competence/11-13-week-scan/nuchal/ Accessed 15 May 2010
• 23 Abele H et al. Intra- and interoperator reliability of manual and semi-automated measurement of fetal nuchal translucency by sonographers with different levels of experience.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;  36 417-422
• 24 Nicolaides K H. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities.  Am J Obstet Gynecol. 2004;  191 45-67
• 25 Sonek J D et al. Nasal bone assessment in prenatal screening for trisomy 21.  Am J Obstet Gynecol. 2006;  195 1219-1230
• 26 Murphy-Kaulbeck L, Dodds L, Joseph K S et al. Single umbilical artery risk factors and pregnancy outcomes.  Obstet Gynecol. 2010;  116 843-850
• 27 Hua M, Odibo A O, Macones G A et al. Single umbilical artery and its associated findings.  Obstet Gynecol. 2010;  115 930-934
• 28 Dagklis T et al. Isolated single umbilical artery and fetal karyotype.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;  36 291-295
• 29 Gornall A S, Kurinczuk J J, Konje J C. Antenatal detection of a single umbilical artery: does it matter?.  Prenat Diagn. 2003;  23 117-123
• 30 Rembouskos G et al. Single umbilical artery at 11–14 weeks' gestation: relation to chromosomal defects.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;  22 567-570
• 31 Bethune M. Literature review and suggested protocol for managing ultrasound soft markers for Down syndrome: Thickened nuchal fold, echogenic bowel, shortened femur, shortened humerus, pyelectasis and absent or hypoplastic nasal bone.  Australasian Radiol. 2007;  51 218-225
• 32 Papageorghiou A T et al. Outcome of fetuses with antenatally diagnosed short femur.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 507-511
• 33 Bethune M. Time to reconsider our approach to echogenic intracardiac focus and choroid plexus cysts.  Australian N Z J Obstet Gynaecol. 2008;  48 137-141
• 34 Lopez J A, Reich D. Choroid plexus cysts.  J Am Board Family Med. 2006;  19 422-425
• 35 Bronsteen R et al. Second-trimester sonography and trisomy 18: the significance of isolated choroid plexus cysts after an examination that includes the fetal hands.  J Ultrasound Med. 2004;  23 241-245
• 36 Gupta G, Aggarwal S, Phadke S R. Intracardiac echogenic focus and fetal outcome.  J Clin Ultrasound. 2010;  38 466-469
• 37 Huang S-Y et al. Intracardiac echogenic focus and trisomy 21 in a population previously evaluated by first-trimester combined screening.  Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2010;  89 1017-1023
• 38 Spencer K, Souter V, Tul N et al. A screening program for trisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.  Ultrasound Obstet Gynecol. 1999;  13 231-237
• 39 Spencer K, Spencer C E, Power M et al. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a one stop clinic: a review of three years prospective experience.  Brit J Obstet Gynaecol. 2003;  110 281-286
• 40 Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R et al. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30 564 pregnancies.  Am J Obstet Gynecol. 2005;  192 1761-1767
• 41 Nicolaides K H, Spencer K, Avgidou K et al. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;  25 221-226
• 42 Spencer K, Souter V, Tul N et al. Aneuploidy screening in the first trimester.  Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007;  145 18-32
• 43 Kagan K O, Wright D, Spencer K et al. First-trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A: impact of maternal and pregnancy characteristics.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 493-502
• 44 Wald N J, Rudnicka A R, Bestwick J P. Sequential and contingent prenatal screening for Down syndrome.  Prenat Diagn. 2006;  26 769-777
• 45 Dugoff L et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: A population-based screening study (The FASTER Trial).  Am J Obstet Gynecol. 2004;  191 1446-1451
• 46 Krantz D et al. Association of extreme first-trimester free human chorionic gonadotropin-[beta], pregnancy-associated plasma protein A, and nuchal translucency with intrauterine growth restriction and other adverse pregnancy outcomes.  Am J Obstet Gynecol. 2004;  191 1452-1458
• 47 Proctor L K et al. Placental size and the prediction of severe early-onset intrauterine growth restriction in women with low pregnancy-associated plasma protein-A.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;  34 274-282
• 48 Cuckle H S. Screening for pre-eclampsia – lessons from aneuploidy screening.  Placenta. 2011;  32 S42-S48
• 49 Kirkegaard I, Uldbjerg N, Oxvig C. Biology of pregnancy-associated plasma protein-A in relation to prenatal diagnostics: an overview.  Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2010;  89 1118-1125
• 50 Akolekar R et al. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11–13 weeks.  Prenat Diagn. 2011;  31 66-74
• 51 Nicolaides K H. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks' assessment.  Prenat Diagn. 2011;  31 3-6
• 52 Cole L. Biological functions of hCG and hCG-related molecules.  Reprod Biol Endocrinol. 2010;  8 102
• 53 Lin T M, Galbert S P, Kiefer D et al. Characterization of four human pregnancy-associated plasma proteins.  Am J Obstet Gynecol. 1974;  118 223-236
• 54 van Ravenswaaij R et al. First-trimester serum PAPP-A and β-hCG concentrations and other maternal characteristics to establish logistic regression-based predictive rules for adverse pregnancy outcome.  Prenat Diagn. 2011;  31 50-57
• 55 Torring N. Performance of first-trimester screening between gestational weeks 7 and 13.  clinical chemistry. 2009;  55 1564-1567
• 56 Wright D et al. First-trimester combined screening for trisomy 21 at 7–14 weeks' gestation.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;  36 404-411
• 57 Kirkegaard I et al. Improved performance of first-trimester combined screening for trisomy 21 with the double test taken before a gestational age of 10 weeks.  Prenat Diagn. 2008;  28 839-844