Aktuelle Konzepte zur Pathogenese des erworbenen Cholesteatoms

Zusammenfassung

Die Pathogenese des erworbenen Cholesteatoms ist bis heute nicht vollständig geklärt. Aufgrund von klinischen und histologischen Befunden wurden mehrere Theorien diskutiert. Diese umfassen neben der Theorie der Cholesteatomentwicklung aus einer Retraktionstasche die Proliferationstheorie, die Migrationstheorie und die Metaplasie-Theorie. Gleichermaßen wurden der Cholesteatomentwicklung bestimmte Stadien zugeordnet. Die Einführung der Immunhistochemie in die Diagnostik hat einen entscheidenden Fortschritt in der Klärung der Pathogenese des Cholesteatoms erbracht. Hiermit und in Zusammenhang mit molekulargenetischen Untersuchungen war es möglich, zahlreiche Vorgänge im Rahmen der Pathogenese und Progression des Cholesteatoms zu klären. Fasst man die Ergebnisse der klinischen, histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen zusammen, so ergibt sich folgendes Modell, das auf einen Teil der Cholesteatome übertragen werden kann: Ausgehend von einer Retraktionstasche, z. B. aufgrund einer Tubendysfunktion, kommt es zu einer lokalen Infektion und zu einer Störung des Selbstreinigungsmechanismus. Keratinozyten und Zelldetritus reichern sich in der Tasche an, was eine Einwanderung von Zellen der zellulären Abwehr (u. a. Langerhans'sche Zellen) zur Folge hat. Es besteht eine Dysbalance zwischen Epithelproliferation, Keratinozyten-Differenzierung, verzögerter Apoptose und Störung des Selbstreinigungsmechanismus. Über eine Aktivierung der Epithelproliferation und Expression von Enzymen und Interleukinen kommt es zu einem Tiefenwachstum von Epithel. Die Folge ist die Entstehung von Mikrocholesteatomen, die miteinander konfluieren. Die Einwanderung von Bakterien mit den von ihnen freigesetzten Enzymen aktiviert ihrerseits in der Perimatrix verschiedene Kaskaden von Biomarkern, wobei den lytischen Enzymen Proteinasen und Kollagenasen sowie den Zytokinen I-CAM, RANKL, IL-1,IL-2, IL-6, MMP-2 und MMP-9 eine entscheidende Bedeutung zukommt. Osteoklasten werden aktiviert und die extrazelluläre Matrix des Knochengewebes angegriffen mit der Folge der Hyperproliferation, Knochenarrosion und damit der Progression der Erkrankung. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die derzeitigen Konzepte der Pathogenese des Cholesteatoms. Die Frage, warum nicht alle Cholesteatome gleichermaßen einen derartigen Progressionsprozess durchlaufen, muss derzeit noch offen bleiben. Wahrscheinlich bleiben in den meisten Retraktionstaschen die Migrations- und Selbstreinigungsmechanismen für die Keratozyten intakt ebenso wie die normale Ausrichtung des Plattenepithels von den basalen Schichten in die Peripherie, sodass eine deutlich geringere Entzündungsreaktion resultiert.

Abstract

The pathogenesis of acquired middle ear cholesteatoma is still unknown and subject of controversial discussions. Based on clinical and histological findings, several theories for cholesteatoma pathogenesis have been developed: 1) retraction pocket theory; 2) proliferation theory; 3) immigration theory, and 4) metaplasia theory. Additionally cholesteatoma development was grouped in particular stages. Immunohistochemical examinations of the matrix and perimatrix have considerably improved the knowledge of cholesteatoma pathogenesis. In this review the current concepts of cholesteatoma pathogenesis are discussed: a retraction pocket occurs due to a tubal dysfunction. Local infection leads to a disturbance of self-cleaning mechanisms, with cell debris and keratinocytes accumulate inside the retraction pocket, and this is followed by an immigration of immune cells, i. e. Langerhans’ cells, T-cells, macrophages. There is an imbalance and a vicious circle of epithelial proliferation, keratinocyte differentiation and maturation, prolonged apoptosis, and disturbance of self-cleaning mechanisms. The inflammatory stimulus will induce an epithelial proliferation along with expression of lytic enzymes and cytokines. As a consequence, some “microcholesteatoma” occur which will confluent. Bacteria inside the retraction pocket produce some antigens which will activate different cytokines and lytic enzymes, i. e. ICAM, RANKL, IL-1, IL-2, IL-6, MMP-2, and MMP-9. These cytokines lead to activation and maturing of osteoclasts with the consequence of degradation of extracellular bone matrix and hyperproliferation, bone arrosion and finally progression of the disease. The question why not all cholesteatomas show the same progression process is still unclear. A probable explanation could be that in most retraction pockets migration and self-cleansing mechanisms for keratinocytes are well functioning, with normal migration of the squamous epithelium from the basal layers to the surface. Nevertheless, future research will have to evaluate this topic which might be crucial for the understanding of cholesteatoma pathogenesis and for therapy.

Schlüsselwörter

Cholesteatom - Ätiologie - Pathogenese - Zytokine

Key words

cholesteatoma - middle ear - etiology - pathogenesis - cytokine

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