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DOI: 10.1055/s-0030-1256808
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
Neuer Mechanismus der Wirkungsverstärkung von NO durch Iloprost
Amplification of Nitric Oxide Signaling by IloprostPublication History
Publication Date:
18 November 2011 (online)

Stickstoffmonoxid (NO) weitet die Blutgefäße und fördert so die Durchblutung und den Gasaustausch in der Lunge. Beim Lungenhochdruck ist die Aktivität von NO herabgesetzt. NO steht in einem kontinuierlichen Gleichgewicht mit dem natürlichen Gegenspieler ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin), einem Hemmstoff der Stickstoffmonoxid-Synthase. Wir konnten zeigen, dass die Expression des Enzyms DDAH-2 (Dimethylarginin-Dimethyl-Aminohydrolase) sowohl bei tierexperimentell erzeugtem Lungenhochdruck, als auch bei Patienten mit Lungenhochdruck erniedrigt ist [1]. Das in den Lungengefäßen exprimierte Enzym DDAH-2 inaktiviert ADMA und führt dadurch zu einer verbesserten Gefäßfunktion. Durch die verringerte Aktivität des Enzyms bei der pulmonalen Hypertonie (PH) wird der Plasmaspiegel erhöht und dadurch die vasokonstriktive Wirkung von ADMA verstärkt.
In einem Rattenmodell, bei dem eine PH durch die Gabe von Monocrotalin induziert wurde, erfolgte eine 2-wöchige Therapie der Tiere mit inhalativem Iloprost, was zu einer Verbesserung der Hämodynamik und des strukturellen Gefäßwandumbaus führte (s. [Abb. 1]). Interessanterweise wurde eine Hochregulation der DDAH-2 im Lungengewebe der Tiere gefunden. Weitergehende Untersuchungen zeigten, dass der durch Iloprost gebildete Botenstoff cAMP über den Transkriptionsfaktor CREB direkt an den Promotor des DDAH-2-Gens bindet und die Genexpression erhöht. Dieser Mechanismus führt zu einer Reduktion der ADMA-Plasmaspiegel und einer Verbesserung der Gefäßfunktion.
Abb. 1 Iloprost steigert die Aktivität der Dimethylarginin-Dimethyl-Aminohydrolase (DDAH) im Monocrotalin-Rattenmodell.
Literatur
- 1 Pullamsetti S, Kiss L, Ghofrani H A et al. Increased levels and reduced catabolism of asymmetric and symmetric dimethylarginines in pulmonary hypertension. FASEB J.. 2005; 19 1175-1177
Prof. Dr. rer. nat. Ralph T. Schermuly
Universitätsklinikum Gießen und
Marburg
Zentrum für Innere Medizin
Med. Klinik und
Poliklinik II
Klinikstr. 36
35392 Gießen
Email: Ralph.Schermuly@innere.med.uni-giessen.de