Molekulardiagnostik des kolorektalen Karzinoms zur Therapiestratifizierung

Einleitung

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), eine transmembranäre Tyrosinkinase, gehört zur Familie der ErbB-Rezeptoren und übermittelt Signale von extrazellulären Wachstumsfaktoren, wie z. B. dem epidermalen Wachstumsfaktor, an intrazelluläre Signalkaskaden. Darunter findet sich auch der KRAS/BRAF/MAPK-Signalweg, der an der Steuerung verschiedener Prozesse wie Zelldifferenzierung, Zellproliferation und Zelltod beteiligt ist [1] (Abb. [1]).

Da der EGFR in über 80 % der kolorektalen Karzinome (CRC) – trotz kontinuierlicher Verbesserung von Diagnostik und Therapie dritthäufigste tumorbedingte Todesursache in westlichen Industrienationen [2] – überexprimiert wird, steht er im Fokus neuer spezifischer Therapieansätze [3]. So finden monoklonale Anti-EGFR-Antikörper bereits Verwendung in der Behandlung des metastasierenden CRC (mCRC). In Anbetracht der geringen Ansprechrate von lediglich 10–20 % [4], der hohen Kosten von etwa 65 000 bis 80 000 € pro Jahr [5] und der nicht unerheblichen Nebenwirkungen [6] kommt der Frage nach der Therapieeignung eine wichtige Rolle zu.

Dabei konnte sich der Mutationsstatus des EGFR – anders als beim Lungenkarzinom – nicht als prädiktiver Biomarker durchsetzen. Sowohl die mit unter 1 % ohnehin schon sehr seltenen EGFR-Mutationen als auch die immunhistochemisch messbaren unterschiedlichen EGFR-Expressionen bei CRC geben keine Auskunft über die klinische Wirksamkeit einer Anti-EGFR-Therapie beim CRC [7] [8] [9].

Anders verhält es sich bei KRAS-Mutationen. Sie kommen bei bis zu 40 % der Patienten mit CRC vor und bewirken eine konstitutive Daueraktivierung des KRAS-Proteins, das den Signalweg autonom und somit unabhängig von EGFR werden lässt (Abb. [1]). Eine Anti-EGFR-Therapie ist demnach bei Patienten mit KRAS-Mutation ineffektiv und kann nur bei Patienten mit KRAS-Wildtyp wirken [7]. Allerdings zeigt sich auch bei diesen nur in ca. 60 % ein klinischer Nutzen [10], sodass zur Verbesserung der Individualisierung und Steigerung der Therapieeffizienz weitere (auch negativ) prädiktive Biomarker gesucht werden. Zu den möglichen Kandidaten gehören i. a. auch BRAF-Mutationen, die immerhin noch bei etwa 10 – 20 % der CRC vorzufinden sind [11] [12].

Abb. 1 EGFR und weiterleitende Signaltransduktionskaskaden.

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