Frühstadium der Hyperphosphatämie bei Dialysepatienten - Neue Marker und Therapieoptionen

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Auf dem Nephrologiekongress 2009 in Göttingen diskutierten Experten unter dem Vorsitz von Prof. Jürgen Floege, Aachen, über Marker und Therapieoptionen der Hyperphosphatämie. Die Hyperphosphatämie ist unter Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) weit verbreitet und trägt massiv zu kardiovaskulären Kalzifizierungsproblemen bei. Diese sind für die hohe Mortalität der Patienten mitverantwortlich. Beschleunigt werden Kalzifizierungsprozesse bei nierenkranken Menschen durch Faktoren jenseits des Kalzium-Phosphat-Produkts, wie etwa inflammatorisches Geschehen oder spezifische Vorgänge der Endotheldysfunktion, wie PD Jan Kielstein, Hannover, ausführte.

Die Relevanz der CKD für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen veranlasste die "American Heart Association" sogar, die CKD als gleichwertigen Risikofaktor neben beispielsweise Bluthochdruck, Diabetes und Rauchen zu nennen [1]. Kielstein stellte verschiedene "Mitspieler" der Pathogenese von Gefäßerkrankungen bei CKD vor, die zukünftig eine Schlüsselrolle für die Diagnose einnehmen könnten. Die neuen Parameter zeigen Abweichungen sehr früh an, lange bevor klinische Auffälligkeiten entstehen. Somit könnten zukünftig nephrologische Interventionen frühzeitig eingesetzt werden und greifen, bevor irreperable Schäden entstehen.

ADMA: Ein neuer "Link" zwischen Nieren- und Gefäßgesundheit

In den letzten Jahren hat das Wissen über die Zusammenhänge und das Wechselspiel zwischen kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) und der chronischen Nierenerkrankung stark zugenommen. So fördert beispielsweise asymmetrisches Di-Methyl-Arginin (ADMA), das bei CKD vermehrt anfällt, die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. ADMA inhibiert die Stickstoffmonoxidsynthese [2] und scheint damit wesentlich zur Endotheldysfunktion beizutragen. Bereits Nierenkranke mit einer noch normalen glomerulären Filtrationsrate (GFR) und normalen Serumparametern weisen erhöhte ADMA-Spiegel auf [3]. Dies erklärt den bereits in frühen CKD-Stadien beginnenden Anstieg der Komorbiditätsprävalenz [4]. In den CKD-Stadien 4 und 5 haben bereits 63 % der Patienten kardiovaskuläre Erkrankungen.

Die Auswirkungen von ADMA lassen sich auch bei nierengesunden Probanden messen. So sinken nach einer ADMA-Infusion Gefäßelastizität und zerebrale Durchblutung signifikant ab [5]. Noch unveröffentlichten Daten zufolge korrelieren bei CKD-4/5-Patienten die ADMA-Spiegel signifikant mit dem gemessenen Verkalkungsscore. Umgekehrt sind niedrige ADMA-Spiegel in verschiedenen Tiermodellen ein deutlicher Koronar- bzw. Atheroskleroseschutz [6], [7]. Tiere mir niedrigen ADMA-Spiegeln wiesen besonders an kleinen Gefäßen signifikant größere Lumina und geringere Mediadicken auf und hatten ein längeres Überleben.

Fetuin A korreliert positiv mit der Endothelfunktion

Der Fetuin-A-Spiegel im Serum spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen. Fetuin A wirkt nicht nur als endogener Kalzifizierungsinhibitor, sondern korreliert auch mit einer funktionellen Verbesserung der Gefäßfunktion. In Zusammenhang mit solchen protektiven Effekten sind Möglichkeiten der äußeren Fetuin-A-Beeinflussung von besonderem Interesse. So wurde in einer Studie [8] an CKD-4-Patienten durch Therapie mit einem kalziumfreien Phosphatbinder (Sevelamer) innerhalb von 8 Wochen ein zum Ausgangswert signifikanter Fetuin-A-Anstieg, eine CrP-Senkung (CrP: C-reaktives Protein) und Verbesserung der Endothelfunktion (FMD: "flow mediated dilatation") erreicht. Unter Kalziumazetat ergaben sich keine signifikanten Änderungen der getesteten Parameter.

FGF-23 zeigt Risikoerhöhung für die Patienten an

Der "Fibroblast Growth Factor 23" (FGF-23) ist ein früher Marker des gestörten Phosphatmetabolismus [9]. FGF-23 ruft eine verstärkte renale Phosphatausscheidung hervor, mit der eine bei CKD schon frühzeitig erhöhte Phosphatbilanz über längere Zeit kompensiert werden kann. Hohe FGF-23-Spiegel, so Kielstein, sind daher Zeichen einer positiven Phosphatbilanz, aber darüber hinaus auch Prädiktor für ein erhöhtes Mortalitäts- [10] und kardiovaskuläres Risiko [11].

So ist es nicht nur wichtig, Phosphatspiegel zu kontrollieren und zu senken, sondern auch die FGF-23-Spiegel zu beobachten. Sinkende FGF-23-Spiegel könnten auf eine sich normalisierende Phosphatbilanz hinweisen. Der Phosphatbinder Sevelamer senkt nicht nur das Phosphat, sondern ersten Studien zufolge auch das FGF-23 [12].

Angiopoietin korreliert mit dem Kalzifizierungsscore

Angiopoietine sind bei der Angiogenese, also bei Gefäßwachstum und -reifung, sowie der Erhaltung der Gefäßintegrität beteiligt [13]. Angiopoietin 1 bindet an Endothelrezeptoren, verhindert dort die Ausschüttung verschiedener Substanzen, die zur Leukotaxis und Inflammation führen würden. Die Endothelzellen und ihre Adhärenz werden stabilisiert. Der Gegenspieler dazu ist Angiopoietin 2, das auf Stimuli wie Hypoxie freigesetzt wird, Leukozyten "anlockt" und über ein entfesseltes Entzündungsgeschehen bis hin zum Verlust der Zelladhärenz, also zur massiven Gefäßpermeabilität, führen kann.

Bei CKD-Patienten kommt es zu einem Angiopoietinungleichgewicht: Bereits im frühesten Stadium der Niereninsuffizienz findet man erhöhte Angiopoietin-2-Spiegel, die mit dem weiteren GFR-Verlust dramatisch ansteigen [13] und - wie es scheint - mit dem Kalzifizierungsscore korrelieren. Zwischen Angiopoietin-2- und Phosphatspiegel sowie dem asymmetrischen Di-Methyl-Arginin (ADMA) besteht ebenfalls eine positive Korrelation, was die Komplexität der pathophysiologischen Vorgänge demonstriert.

Phosphat - ein kardiovaskulärer Risikofaktor

Prof. Philip Anil Kalra, Salford (UK), führte aus, welchen großen Einfluss hohe Phosphatwerte auf die Gefäßgesundheit haben. Wie die CARDIA[1]-Studie [14] mit über 5 000 Patienten zeigte, gehen selbst bei Nierengesunden bereits hochnormale Werte mit einem signifikant erhöhten Risiko für Koronarkalzifizierungen einher und begünstigen die Entstehung einer linksventrikulären Hypertrophie [15].

Bei CKD-Patienten kommen hohe Phosphatwerte noch stärker zum Tragen: Die CRISIS[2]-Studie, eine prospektive epidemiologische Studie mit 1 213 hospitalisierten Prädialysepatienten, untersuchte den Einfluss des Ausgangsphosphatwertes auf die Mortalität. Alle Patienten hatten Phosphatwerte innerhalb des Normalbereiches und wurden in 4 Quartile eingeteilt (P ≤ 1,01; P ≤ 1,16; P ≤ 1,33 und P ≥ 1,33 mmol/l). Nach 5 Jahren wies die Gruppe mit den niedrigsten Serumphosphatspiegeln ein kumulatives Überleben von zirka 85 % auf, die Gruppe mit den höchsten Spiegeln hingegen nur eines von etwa 60 %.

Diese Studienergebnisse belegen, wie wichtig eine effektive Phosphatsenkung bereits in den frühen Stadien der CKD ist. Dass ansteigendes Phosphat mit einem Anstieg der Mortalität einhergeht [16], ist seit Langem bekannt. Dies hob auch Prof. Harald Rupprecht, Bayreuth, hervor, der über die verschiedenen Therapieoptionen bei Hyperphosphatämie sprach. Phosphat trägt mehr zur Mortalität bei als die anderen Mineralstoffparameter wie Kalzium oder Parathormon (PTH) [17]. Das Serumphosphat beginnt meist erst unter einer GFR von 30 ml/min [18] zu steigen, die eigentliche Störung nimmt jedoch schon früher ihren Anfang. Ab einer GFR von unter 60 ml/min gerät der Mineralstoffmetabolismus außer Balance. Dies wird allerdings zunächst wegen der kompensatorischen, FGF-23 vermittelten Phosphaturie nicht offensichtlich [19].

KDIGO: Ambitionierterer Zielwert für Phosphat

Alle bisherigen Leitlinien gehen klar von einem Benefit durch die Phosphatsenkung aus. Nach den bisherigen KDOQI-Leitlinien (KDOQI: "Kidney Disease Outcomes Quality Initiative") von 2003 galten für CKD-4-Patienten Phosphatzielwerte von 0,8-1,49 mmol/l (2,7-4,6 mg/dl) und für CKD-5-Patienten 1,13-1,78 mmol/l (3,5-5,5 mg/dl). Die neuen KDIGO-Leitlinien (KDIGO: "Kidney Disease: Improving Global Outcomes") empfehlen generell eine "Senkung von über die Labornorm erhöhten Phosphatwerten für die CKD-Stadien 3-5D" [20]. Es gelten also auch für Urämiker Normalwerte, das Phosphat sollte daher bei CKD stärker gesenkt werden, als es die KDOQI-Leitlinien empfahlen. Das Behandlungsziel ist somit strenger geworden.

Rupprecht fasste die KDIGO-Empfehlungen zusammen und unterstrich dabei die Leitlinienempfehlung, Patienten, die an persistierender bzw. rekurrierender Hyperkalzämie, an arteriellen Kalzifizierungen oder einer adynamen Knochenerkrankung bzw. persistierender PTH-Erniedrigung (< 150 pg/ml) leiden, auf einen kalziumfreien Phosphatbinder (z. B. Sevelamer) umzustellen.

Was erwartet man von einer Phosphatbindertherapie?

Oberstes Ziel der Phosphatbindung sollte, wie Rupprecht betonte, die Mortalitätssenkung sein, was Gegenstand verschiedener Studien war. Die RIND[3]-Studie zeigte für Patienten, die mit Sevelamer behandelt wurden, gegenüber den mit kalziumhaltigen Phosphatbindern behandelten Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil [21]. Andere Studien berechneten für Patienten über 65 Jahre eine signifikante Mortalitätssenkung durch kalziumfreie Phosphatbinder [22]. Eine Metaanalyse [23], bei der 8 Studien eingeschlossen werden konnten, ergab für die Sevelamer-Gruppen insgesamt eine (nicht signifikante) Mortalitätsreduktion von 32 %. Trotz oder gerade wegen der offenen Fragen wird die Debatte über die Verwendung von kalziumhaltigen Phosphatbindern bisweilen sehr intensiv geführt.

Eine weitere Erwartung an einen Phosphatbinder ist der günstige Einfluss auf die Kalzifizierung. Der am Patienten messbare Kalzifizierungsscore steigt nachweislich [24] mit der täglichen Kalziumlast an, sodass bei allen kalziumhaltigen Phosphatbindern die Beschränkung auf eine maximale Zufuhr von 1,5 g Kalzium pro Tag beachtet werden sollte. Wiederholt konnte gezeigt werden, dass es unter Sevelamer zu einer wesentlich geringeren Kalzifizierung kommt [21], [25], was die Metaanalyse ebenfalls [23] zu bestätigen scheint, denn hier wird das Signifikanzniveau nahezu erreicht.

Sevelamer: Effektive Phosphatsenkung, Kalzifizierungsschutz und mehr

Eine Verlangsamung der Kalzifizierung geht mit positiven Knocheneffekten einher, sodass Sevelamer eine weitere Erwartung an Phosphatbinder erfüllt: Unter kalziumfreien Phosphatbindern geraten signifikant weniger Patienten in einen adynamen Knochenstoffwechsel als unter kalziumhaltigen [26], [27]. Der adyname Knochen, der bei einem Großteil der Patienten vorliegt, ist ein ernstes Problem, da es zur massiven Zunahme der Gefäßkalzifizierung kommt [28].

Sevelamer hat darüber hinaus etliche pleiotrope Effekte, die vielen Patienten zusätzlichen Nutzen bringen können, wie Rupprecht betonte. Dazu zählen eine LDL-Senkung (LDL: "low density lipoprotein") um bis zu 36 % [25], die Senkung des Harnsäurespiegels [29], die Knochendichtezunahme [30] sowie die Senkung des CrP-Spiegels [31]. Die positive Wirkung auf das Inflammationsgeschehen hat wiederum einen großen Einfluss auf die Gefäßgesundheit, wie zuvor schon Kielstein in seinem Vortrag betonte. Sevelamer erwies sich somit in mehrfacher Hinsicht als gefäßprotektiv.

Ein wichtiges Kriterium für den Erfolg einer Phosphatbindertherapie ist auch die Compliance. Dabei spielen verschiedenste psychosoziale Faktoren eine Rolle, aber auch das Nebenwirkungspotenzial eines Medikamentes. Alle Phosphatbinder haben eine gewisse gastrointestinale Unverträglichkeit, die sich bisher bei den verschiedenen Substanzen nicht maßgeblich unterschied. Sevelamer-Carbonat scheint jedoch gegenüber Sevelamer-Hydrochlorid gastrointestinal verträglicher zu sein [32]. Das könnte am Gegenion Carbonat liegen, welches auch anti-azidotisch wirkt. Zudem erleichtert die Auswahl an verschiedenen Darreichungsformen - neu ist das Sevelamer-Pulver - die Einnahme (neuerdings Wahlmöglichkeit zwischen Tablette und Pulver) und kann so die Compliance verbessern. Mit Sevelamer ist somit eine Phosphatbindertherapie möglich, die all diese Kriterien erfüllt und neben einer effektiven Phosphatsenkung auch die kardiovaskulären Risikofaktoren der Patienten deutlich verbessert.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Neue Marker und Therapieoptionen im Frühstadium der Hyperphosphatämie und bei Dialysepatienten", veranstaltet von der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg, im Rahmen des Kongresses für Nephrologie der DGfN 2009. Die Autorin ist Mitarbeiterin der PR-Agentur albersconcept, Weimar.

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01 Coronary Arley Risk Development In Young Adults

02 Chronic Renal Insufficiency Standards Implementation

03 Renagel in New Dialysis