Immuntoleranz und Abstoßung

Die medikamentöse Immunsuppression ist gegenwärtig die klinische Basis für die allogene Organtransplantation. Die Entwicklung und der Einsatz selektiver und spezifischer Immunsuppressiva ermöglichten eine stetige Verbesserung der Patienten- und Transplantatüberlebensraten seit Beginn der Organtransplantation in den 60er-Jahren. Der Einsatz der Immunsuppressiva wird jedoch oftmals durch deren spezifische und unspezifische Nebenwirkungen limitiert. Eine klinisch relevante Nebenwirkung ist insbesondere die Nephrotoxizität der Kalzineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus, die als Basis der unterschiedlichsten Kombinationen von Immunsuppressiva weltweit eingesetzt werden.

Eine signifikante Reduktion oder ein Absetzen der Immunsuppressiva führt in der Regel zu einer Verschlechterung der Transplantatfunktion oder zum Transplantatverlust. Einige Patienten weisen dennoch unter einer niedrig dosierten Monotherapie der Immunsuppression eine stabile Transplantatfunktion im Langzeitverlauf auf. In einigen wenigen Fällen resultierte trotz Absetzen der Immunsuppression kein Transplantatverlust. Weswegen einige Patienten mit einer extrem niedrigen oder sogar ohne Immunsuppression keine Abstoßung entwickeln, ist unklar und legt das spontane Auftreten eines Toleranzphänomens nahe. Das große Ziel in der Transplantationsmedizin ist es, einen solchen Zustand der Toleranz bei möglichst vielen Empfängern kontrolliert zu erreichen, damit auf eine medikamentöse Immunsuppression verzichtet werden kann.

Quellenangaben

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Zum Weiterlesen und Vertiefen

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Anhang

Tabellen [A1] bis [A6] (S. 406–410)

Tabelle A1 Histologische Graduierung der Nierentransplantatabstoßung nach Banff ([1997]).

Abstoßung	Grad	Kennzeichen
akut	Borderline	fokale, milde Tubulitis (1–4 mononukleäre Zellen pro Querschnitt) ohne gleichzeitige intimale Arteriitis
	IA	signifikante interstitielle Infiltration (> 25 % des Parenchyms betroffen) und fokale, mäßige Tubulitis (> 4 mononukleäre Zellen pro tubulärem Querschnitt oder 10 tubuläre Zellen)
	IB	signifikante interstitielle Infiltration (> 25 % des Parenchyms betroffen) und fokale, mäßige Tubulitis (> 10 mononukleäre Zellen pro tubulärer Querschnitt oder 10 tubuläre Zellen)
	IIA	signifikante interstitielle Infiltration mit milder bis mäßiger intimaler Arteriitis
	IIB	signifikante interstitielle Infiltration und mäßige intimale Arteriitis (> 25 % des Gefäßlumens)
	III	transmurale Arteriitis oder fibrinoide Veränderungen und Nekrosen der glatten Muskelzellen der Media
chronisch	I	Zeichen einer geringen chronischen Ischämie mit leichter Transplantatglomerulopathie, geringer interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie
	II	Zeichen einer mäßigen chronischen Ischämie mit mäßiger Transplantatglomerulopathie, Glomerulopathie, mäßiger interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie
	III	Zeichen einer schweren chronischen Ischämie mit schwerer Transplantatglomerulopathie, ausgedehnter interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie

Tabelle A2 Kategorien der Abstoßung nach Nierentransplantation.

1. normal
2. antikörpervermittelte Abstoßung aufgrund dokumentierter anti-Donor-Antikörper, Koinzidenz mit 3–6
2 a akute antikörpervermittelte Abstoßung
Typ 1	ATN-ähnlich; C4d-positiv, minimale Inflammation
Typ 2	kapilläre Margination und/oder Thrombose, C4d-positiv
Typ 3	arterielle Veränderungen, C4d-positiv
2 b chronisch aktive antikörpervermittelte Abstoßung
glomeruläre Doppelkonturen und/oder peritubuläre kapilläre Mehrschichtung der Basalmembran und/oder interstitielle Fibrose/tubuläre Atrophie und/oder fibröse Intimaverdickung der Arterien; C4d-positiv
3. Borderline-Veränderungen (verdächtig für akute T‐Zell-vermittelte Abstoßung)
Borderline	keine intimale Arteriitis, aber Tubulitisfoki (t1, t2 oder t3 mit i0 oder i1*) oder i2-t2-Grenzbereich für die Diagnose einer Abstoßung wird nicht erreicht (Koinzidenz mit 2, 5 und 6)
4. T‐Zell-vermittelte Abstoßung (Koinzidenz mit 2, 5 und 6)
4 a akute T‐Zell-vermittelte Abstoßung
Typ 1 a	signifikantes interstitielles Infiltrat (> 25 % des Parenchyms betroffen, i2 oder i3) und fokal mäßige Tubulitis (t2)
Typ 1 b	signifikantes interstitielles Infiltrat (> 25 % des Parenchyms betroffen, i2 oder i3) und fokal schwere Tubulitis (t3)
Typ 2 a	gering bis mäßig intimale Arteriitis (v1)
Typ 2 b	schwere intimale Arteriitis (> 25 % des Lumens betreffend, v2)
Typ 3	„transmurale“ Arteriitis und/oder fibrinoide Veränderungen und Nekrose der glatten Muskelzellen in der Media mit begleitender lymphozytärer Inflammation (v3)
4 b chronisch aktive T‐Zell-vermittelte Abstoßung
„chronische Allotransplantatarteriopathie“ (arterielle Intimafibrose mit mononukleärer Infiltration, Bildung einer Neointima)
5. interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie ohne Anhalt für eine spezifische Ätiologie
(Anmerkung: Grad I, II und III können unspezifische Gefäß- und Glomerulosklerose aufweisen, jedoch erfolgt die Graduierung des Schweregrads anhand der tubulointerstitiellen Veränderungen)
Grad I	geringe interstitielle Fibrose mit Atrophie der Tubuli (< 25 % der kortikalen Fläche)
Grad II	mäßige interstitielle Fibrose mit Atrophie der Tubuli (25–50 % der kortikalen Fläche)
Grad III	schwere interstitielle Fibrose mit Atrophie oder Verlust der Tubuli (> 50 % der kortikalen Fläche)
6. andere, nicht durch Abstoßung bedingte Veränderungen
chronische Hypertension	arterielle/fibrointimale Verdickung mit Reduplikation der Tunica elastica häufig Hyalinablagerungen in kleinen Arterien und Arteriolen
Kalzineurininhibitortoxizität	arterioläre Hyalinose mit peripheren Hyalinablagerungen und/oder progressiver Zunahme bei Ausschluss einer Hypertension oder eines Diabetes mellitus tubuläre Zellschädigung mit isometrischer Vakuolisierung
chronische Obstruktion	auffällige Dilatation der Tubuli große Tamm-Horsfall-Proteinablagerungen mit Beteiligung des Interstitiums
bakterielle Pyelonephritis	intratubulär und peritubuläre Infiltration von Neutrophilen, Bildung von lymphoiden Follikeln
virale Infektion	virale Einschlüsse in Histologie, Immunhistochemie und/oder Elektronenmikroskopie
* Klassifikation des Schweregrads von t = Tubulitis, i = mononukleärer interstieller Inflammation, v = intimaler Arteriitis.
* Klassifikation des Schweregrads von t = Tubulitis, i = mononukleärer interstieller Inflammation, v = intimaler Arteriitis.

Tabelle A3 Histologische Graduierung der akut-zellulär-vermittelten Pankreastransplantatabstoßung nach Banff ([1997]).

Grad	Beschreibung	Histologie	Kommentar
	normal	keine Entzündung oder inaktive septale mononukleäre Entzündung ohne Beteiligung der Venen, Arterien, Gänge oder Azini	fibröses Gewebe begrenzt auf Septen in entsprechender Menge; keine Entzündung oder Atrophie der azinären Region
	undeterminiert für akute Abstoßung	„aktive“ septale Entzündung ohne andere Kriterien einer Abstoßung	(1) jede Venulitis oder Ductulitis qualifiziert wenigstens für eine milde Abstoßung; (2) aktive Entzündung bezieht sich auf blastische Lymphocyten mit variabler Anzahl an Eosinophilen
I	mild	„aktive“ septale Entzündung mit Beteiligung der septalen Venen (Venulitis) und oder Gänge (Ductitis) und/oder fokal (1–2 Foki/Lobulus) azinär „aktive“ Entzündung mit einem minimalem/keinem azinären Zellschaden	jede Venulitis oder Ductulitis ist für die Diagnose ausreichend; Nervenäste sind gewöhnlich beteiligt, aber selten in der Biopsie getroffen; eine alleinige „aktive“ fokal azinäre Entzündung ist für die Diagnose ebenfalls adäquat
II	moderat	minimale intimale Arteritis und/oder multiple (3 oder mehr Foki/Lobulus) Foki einer azinär „aktiven“ Entzündung mit Einzelzellschädigung	minimal intimale Arteritis bezieht sich auf das gelegentliche Auftreten subendothelialer Lymphozyten ohne augenscheinliche Schwellung, Aktivierung oder Schädigung des Endothels
III	schwer	ausgedehnte azinäre Entzündung mit konfluierenden Regionen azinärer Zellschädigung oder Zellnekrose und/oder moderater bis schwerer intimaler Arteritis und/oder nekrotisierende Arteritis.	(1) jede dieser drei Beobachtungen reicht für die Diagnose aus; (2) azinäre Entzündung kann variabel Lymphozyten, Eosinophile und Neutrophile als auch Ödem und/oder Hämorrhagie beinhalten; (3) moderate/schwere intimale Arteritis beinhaltet häufigeres Auftreten subendotheliale Lymphozyten mit augenscheinlicher intimaler Schädigung (z. B. Schwellung); (4) Eine nekrotisierende Arteritis kann auch bei einer Antikörper-vermittelten Abstoßung auftreten, daher sollte eine C4d-Färbung erfolgen.

Tabelle A4 Histologische Graduierung der Lebertransplantatabstoßung nach Banff ([1997]).

Graduierung		Kennzeichen
nicht bestimmbar		Entzündungsreaktion des Portalfelds, das die Kriterien für die Diagnose einer akuten Abstoßung nicht erfüllt
I	mild	Abstoßungsinfiltrate in wenigen Portalfeldern; auf die Portalfelder beschränkt
II	mäßig	Abstoßungsinfiltrate in den meisten Portalfeldern; auf die Portalfelder beschränkt
III	schwer	Abstoßungsinfiltrate in den meisten Portalfeldern, die Portalfelder überschreitend und/oder schwere perivenuläre Entzündung

Tabelle A5 Graduierung der Lebertransplantatabstoßung nach dem Rejection Activity Index (RAI).

Kategorie	Grad	Kriterien	Score
portale Inflammation	I	meist lymphozytäre Inflammation, begrenzt auf wenige Trias	1
	II	Ausweitung der Inflammation auf fast alle Trias gemischtes Infiltrat mit Lymphozyten und gelegentlich Blasten, Neutrophilen und Eosinophilen	2
		III	Inflammation fast aller Trias mit Beteiligung des periportalen Parenchyms gemischtes Infiltrat mit Blasten und Eosinophilen	3
inflammatorische Schädigung der Gallenwege	I	wenige Ductuli von Entzündungszellen infiltriert nur gering reaktive Veränderungen (Zunahme des Nukleus-Zytoplasma-Verhältnisses in Epithelzellen)	1
	II	nahezu alle Ductuli von Entzündungszellen infiltriert mehrere degenerative Veränderungen der Ductuli (Zellkernpleomorphismen, zytoplasmatische Vakuolisierung des Epithels)	2
		III	analog Score 2 mit degenerativen Veränderungen aller Ductuli oder fokaler Unterbrechung des duktulären Lumens	3
Inflammation des venösen Endothels	I	subendotheliales lymphozytäres Infiltrat weniger portaler und/oder hepatischer Venolen	1
	II	subendotheliales lymphozytäres Infiltrat der meisten oder aller portaler und/oder hepatischer Venolen	2
		III	analog Score 2 mit mäßiger oder schwerer perivenulärer Inflammation des perivenulären Parenchyms, assoziiert mit perivenulärer Nekrose der Hepatozyten	3
Gesamtpunktzahl der 3 Kategorien (maximal 9 Punkte)
Auswertung: Die Gesamtzahl ergibt die Graduierung.
Grad	Beschreibung	Punkte
I	mild	1–3
II	mäßig	4–6
III	schwer	7–9

Tabelle A6 Histologische Graduierung der Dünndarmtransplantatabstoßung (nach [Wu et al. 2003] und [Ruiz et al. 2006]).

Grad	Kennzeichen
Borderline	minimale lokalisierte entzündliche Infiltrate Krypten mit minimalem Epithelschaden Zunahme der Apoptoserate im Zellepithel der Krypten (< 6 Apoptosekörperchen pro 10 Krypten) keine oder minimale Schädigung der Architektur keine mukosale Ulzeration
gering	geringe, lokalisierte entzündliche Infiltrate mit aktivierten Lymphozyten Krypten mit geringem Epithelschaden Zunahme der Apoptoserate im Zellepithel der Krypten (> 6 Apoptosekörperchen pro 10 Krypten) geringe Schädigung der Architektur keine mukosale Ulzeration
mäßig	ausgedehnte entzündliche Infiltrate der Lamina propria Krypten mit diffuser Epithelschädigung Zunahme der Apoptoserate in den Zellen der Krypten mit fokal konfluierender Apoptose mäßige Schädigung der Architektur geringe bis mäßige intimale Arteriitis möglich keine mukosale Ulzeration
schwer	analog der mäßig ausgeprägten akuten Abstoßung, aber mit mukosalen Ulzerationen schwere oder transmurale intimale Arteriitis möglich