Niedrig dosiertes orales Misoprostol nach Zervixreifung mit dem Doppelballonkatheter: 25 µg oder 50 µg?

Zusammenfassung

Ziel

Misoprostol wird in niedriger Dosierung zur Geburtseinleitung verwendet. Es ist jedoch unklar, welche der zugelassenen Dosierungen (25 µg oder 50 µg) günstiger ist. Ziel der Studie war es daher zu untersuchen, ob orales Misoprostol in einer Dosierung von 25 µg oder 50 µg nach Zervixreifung mit einem Doppelballonkatheter zur Geburtseinleitung bevorzugt werden sollte.

Material und Methoden

In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurden Schwangerschaften am Termin (≥ 37 + 0 SSW) analysiert, bei denen eine sequenzielle Geburtseinleitung mit einem Doppelballonkatheter und oralem Misoprostol durchgeführt wurde. Die Patientinnen wurden in 2 Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 erhielt 50 µg Misoprostol alle 4 Stunden, während Gruppe 2 25 µg Misoprostol alle 2 Stunden verabreicht bekam. Primärer Zielparameter war die Kaiserschnittrate. Sekundäre Zielparameter umfassten das Einleitungs-Geburts-Intervall, die Rate an Spontangeburten, operative vaginale Entbindungen sowie neonatale Outcomes.

Ergebnisse

967 Patientinnen wurden eingeschlossen: 514 in Gruppe 1 und 453 in Gruppe 2. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Kaiserschnittrate zwischen den beiden Gruppen (p = 0,688). Jedoch hatten in Gruppe 2 signifikant mehr Frauen frustrane Geburtseinleitungen – definiert als Vaginalgeburten erst nach 72 Stunden (15,8% vs. 8,1%, p = 0,001). Zudem wurden weniger Neugeborene aus Gruppe 2 in die Kinderklinik verlegt (10,6% vs. 18,5%, p < 0,001).

Schlussfolgerung

Die Studie zeigt keinen Unterschied in der Kaiserschnittrate zwischen den beiden Misoprostol-Dosierungen. Allerdings war die Rate an Vaginalgeburten erst nach 72 Stunden bei 25 µg Misoprostol höher, während bei 50 µg mehr Neugeborene in die Kinderklinik verlegt wurden.

Schlüsselwörter

Geburtseinleitung - Misoprostol - Doppelballonkatheter - Kaiserschnitt - neonatales Outcome

Einleitung

Die Geburtseinleitung ist heutzutage eine der häufigsten Maßnahmen in der Geburtshilfe. Im Jahr 2023 wurden laut dem Institut für Qualitätssicherung und Transparenz im Gesundheitswesen (IQTIQ) in Deutschland 22,6% der Geburten eingeleitet. Zur Geburtseinleitung stehen sowohl mechanische als auch medikamentöse Verfahren zur Verfügung. Mittlerweile werden immer häufiger neben Medikamenten auch mechanische Verfahren wie Ballonkatheter zur Zervixreifung respektive Geburtseinleitung verwendet [1]. Nach einer Umfrage im Jahr 2020 wurden in jeder zweiten deutschen Geburtsklinik Ballonkatheter hierfür eingesetzt [2]. Die Ballonkatheter können auch simultan oder sequenziell mit Medikamenten verwendet werden [3] [4]. Neben Dinoproston wird routinemäßig vor allem Misoprostol in Deutschland zur Geburtseinleitung benutzt [2]. Misoprostol gilt als das effektivste Medikament zur Geburtseinleitung [5] [6] [7] und wird von verschiedenen Leitlinien empfohlen [8] [9] [10] [11]. Entsprechend einer Umfrage wurde Misoprostol im Jahr 2020 in 77–89% aller deutschen Kliniken verwendet. Hierbei wurden Dosierungen von 50 µg in circa 83% aller Kliniken und Dosierungen von 100 µg in circa 50% aller Kliniken verabreicht [2]. Seit 2021 ist orales Misoprostol in Deutschland in Dosierungen von 25 µg und 50 µg zur Geburtseinleitung zugelassen [12]. Bei diesen Dosierungen handelt es sich jeweils um eine Niedrigdosis [8] [13]. Auch wenn keine Evidenz vorliegt, dass höhere Dosierungen bis 100 µg bei oraler Anwendung mit einem höheren Risiko für Mutter oder Kind assoziiert sind [6], werden mittlerweile aufgrund der Zulassungsmodalitäten nur noch diese niedrigeren Dosierungen eingesetzt. Es ist unklar, welche dieser niedrigen Dosierungen verwendet werden sollen. Es gibt zwar Hinweise, dass die niedrigere Dosierung von 25 µg mit längeren Einleitung-Geburt-Intervallen assoziiert ist [14] [15], die Datenlage ist aber für eine endgültige Beurteilung unzureichend. In der Cochrane-Analyse von 2021 wurde nur eine randomisiert-kontrollierte Studie eingeschlossen, welche die orale Gabe von 25 µg mit 50 µg untersucht hat [13]. In dieser Studie wurden nur 64 Fälle eingeschlossen, welche die orale Gabe von 20 ml einer Misoprostol-Flüssigkeit mit einer 50-µg-Tablette verglichen [16]. Wir wissen somit nicht, ob die orale Gabe von 25 µg Misoprostol oder von 50 µg zu favorisieren ist.

Ziel dieser Studie war es somit zu untersuchen, welche dieser niedrigen Dosierungen zur Geburtseinleitung geeigneter ist.

Material und Methoden

Patientenkollektiv

Diese historische Kohortenstudie wurde an einem deutschen, universitären Perinatalzentrum Level 1 zwischen Januar 2020 und Dezember 2022 durchgeführt. Eingeschlossen wurden Schwangerschaften am Termin (ab 37 + 0 SSW), bei denen eine sequenzielle Geburtseinleitung mit Doppelballonkatheter und oralem Misoprostol erfolgte. Ausgeschlossen wurden Schwangerschaften mit einer primären Sectio caesarea, einer sekundären Sectio caesarea auf Wunsch, einer Sectio caesarea in einer vorherigen Schwangerschaft, einem vorzeitigen Blasensprung, einer reifen Zervix (Bishop Score > 6) sowie Mehrlingsschwangerschaften. Weitere Ausschlusskriterien waren eine fetale Beckenendlage, strukturelle oder chromosomale fetale Fehlbildungen, ein intrauteriner Fruchttod sowie eine Placenta praevia oder andere Kontraindikationen gegen eine vaginale Geburt.

Die Daten wurden im Rahmen der klinischen Routine gesammelt und pseudonymisiert. Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt (Nr. 23–480-Br). Gemäß den aktuellen Empfehlungen wurde das Gestationsalter basierend auf dem 1. Tag der letzten Menstruation der Frauen bestimmt und bei einer Diskrepanz von mehr als 7 Tagen anhand der Scheitel-Steiß-Länge im 1. Trimenon angepasst [17] [18].

Einleitungsmethodik

Im untersuchten Zeitraum wurde routinemäßig mit dem Doppelballonkatheter (Cook Medical, Cervical Ripening Balloon; Cook OB/GYN, Bloomington, Indiana, USA) abends die Geburtseinleitung/Zervixreifung begonnen. Die Ballons wurden entsprechend den Herstellerangaben jeweils mit 80 ml Flüssigkeit gefüllt. Zuvor wurde der Bishop Score ermittelt und dokumentiert. Wenn es im Verlauf zu einem Blasensprung kam, wurde der Ballonkatheter nicht gezogen, und es wurde keine antibiotische Prophylaxe begonnen. Im Vorfeld erfolgten auch keine antibiotischen Abstriche oder Desinfektionen. Eine (vaginale/zervikale) Gruppe-B-Streptokokken-Positivität war kein Ausschlusskriterium für einen Ballonkatheter. Der Doppelballonkatheter wurde entfernt, wenn innerhalb von 12 Stunden keine Wehentätigkeit einsetzte. Der Bishop Score wurde anschließend erneut erhoben und die Geburtseinleitung mit oralem Misoprostol fortgesetzt.

Von Januar 2020 bis August 2021 (Gruppe 1) erfolgte die Geburtseinleitung mit oralem Misoprostol in einer Dosierung von 50 µg alle 4 Stunden über mindestens 2 Tage. Von September 2021 bis Dezember 2022 (Gruppe 2) erfolgte die Geburtseinleitung mit oralem Misoprostol in einer Dosierung von 25 µg alle 2 Stunden über mindestens 2 Tage. Wenn nach diesen 2 Tagen kein Geburtsbeginn vorlag, wurde für mindestens 2 weitere Tage Dinoproston vaginal in einer Dosierung von 1 mg und 2 mg verabreicht. Bei weiterhin nicht einsetzendem Geburtsbeginn wurden eine Amniotomie – wenn möglich – durchgeführt und Oxytocin verabreicht. In diesen Fällen wurde die Oxytocin-Gabe nach spätestens 18 Stunden beendet und eine Sectio caesarea wegen frustraner Gebaurtseinleitung indiziert und durchgeführt. In dieser Studie wurde somit die Verwendung von oralem Misoprostol in einer Dosierung von 50 µg alle 4 Stunden mit oralem Misoprostol von 25 µg alle 2 Stunden verglichen. Abgesehen davon war das Vorgehen in beiden Gruppen identisch.

Vor der Einlage des Ballonkatheters sowie vor und nach der 1. Gabe des oralen Misoprostols erfolgten CTG-Kontrollen. CTG-Kontrollen fanden zudem entsprechend der Leitlinien-Empfehlung bei Auffälligkeiten wie einem Blasensprung oder einer Blutung [9] sowie vor und nach jeder Misoprostol-Gabe in einer Dosierung von 50 µg statt. Wenn keine Wehentätigkeit oder Kontraktionen vorlagen, wurde nur bei jeder 2. Misoprostol-Gabe in einer Dosierung von 25 µg eine CTG-Kontrolle durchgeführt. Im Geburtsverlauf erfolgten keine routinemäßige Amniotomie und/oder Oxytocin-Gaben.

Statistik

Der primäre Zielparameter war die Kaiserschnittrate. Zu den sekundären Zielparametern gehörten das Einleitung-Geburt-Intervall, die Rate an Spontangeburten und vaginal-operativen Entbindungen, die Rate an Geburten innerhalb von 24 Stunden und 48 Stunden, die Rate an frustranen Geburtseinleitungen (definiert als keine Geburt innerhalb von 72 Stunden) sowie die Häufigkeit eines arteriellen Nabelschnurblut-pH-Wertes < 7,10, eines Basendefizits < −12 mmol/l oder eines Apgar-Wertes nach 5 Minuten < 7. Weiterhin wurden die Raten eines abnormalen CTGs, die Durchführung einer Fetalblutanalyse, Vorhandensein von mekoniumhaltigem Fruchtwasser, Verdacht auf Triple I, vorzeitige Plazentalösung und Verlegung in die Kinderklinik evaluiert.

Für quantitative, annähernd normalverteilte Variablen wurden Mittelwert und Standardabweichung berechnet; für schief verteilte oder quantitativ-diskrete Merkmale werden der Median und die Spannwerte angegeben. Qualitative Faktoren werden mittels absoluter und relativer Häufigkeiten dargelegt. Zum Vergleich zweier Gruppen bezüglich einer quantitativen Variablen wurden der Student-t-Test bzw. der Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher wurden verwendet, um Proportionen zu vergleichen. Außerdem wurden univariable logistische Regressionen durchgeführt, um den Einfluss diverser Variablen auf ein binäres Outcome (z. B. Sectio caesarea) zu evaluieren. Schließlich wurden für jedes Outcome mittels einer multivariablen logistischen Regression mehrere Einflussfaktoren simultan analysiert. Dabei wurde die „Selection = backward“-Methode verwendet. Für jeden Parameter wurde eine Odds Ratio berechnet. Generell wurde ein Signifikanzniveau von 5% gewählt. Alle statistischen Berechnungen wurden mit der SAS-Software (SAS Institute Inc., North Carolina, USA), Release 9.4, durchgeführt.

Ergebnisse

Patientenkollektiv

Insgesamt konnten 967 Patientinnen in diese Studie eingeschlossen und in 2 Gruppen eingeteilt werden. 514 Patientinnen erhielten 50 µg Misoprostol (Gruppe 1) und 453 Patientinnen erhielten 25 µg Misoprostol (Gruppe 2) zur Geburtseinleitung. Die Altersverteilung zeigte sich mit einem Durchschnittsalter von 31,8 Jahren in der Gruppe 1 und 31,7 Jahren in der Gruppe 2 vergleichbar (p = 0,689). Der mittlere Body-Mass-Index (BMI) war in Gruppe 1 etwas höher (29,7 vs. 28,1, p < 0,001). Dies gilt auch für den Bishop Score (Mediane 0,5 vs. 0, p < 0,001). Ansonsten waren die beiden Gruppen bezüglich demografischer Parameter nicht unterschiedlich. Bezüglich Parität, Gestationsalter und Geburtsgewicht sowie die Risikofaktoren abnormale Fruchtwassermenge, hypertensive Schwangerschaftserkrankung, fetale Wachstumsrestriktion, Small-for-Gestational-Age-Fetus (SGA-Fetus) oder Large-for-Gestational-Age-Fetus (LGA-Fetus), Gestationsdiabetes und Schwangerschaftscholestase waren keine Unterschiede zwischen den Gruppen nachweisbar ([Tab. 1]).

Tab. 1 Demografische Parameter.

	Misoprostol 50 µg (n = 514)	Misoprostol 25 µg (n = 453)	p-Werte
Daten werden als Median (Bereich) oder Durchschnittswert mit Standardabweichung dargestellt, p-Werte < 0,05 werden als signifikant betrachtet.
Alter (Jahre)	31,8 ± 5,1	31,7 ± 5,2	0,689
Body-Mass-Index	29,7 ± 6,8 (n = 508)	28,1 ± 6,7 (n = 446)	< 0,001
Parität Median, Range, Mean	0 (0–6) 0,6	0 (0–7) 0,6	0,381
Gestationsalter (Tage)	280,3 ± 10,3	280,8 ± 9,3	0,415
Geburtsgewicht (Gramm)	3414,9 ± 577,8	3439,0 ± 573,7	0,517
Bishop Score Median, Range, Mean	0,5 (0–6) 1,1	0 (0–5) 0,7	< 0,001
abnormale Fruchtwassermenge (Oligohydramnion, Polyhydramnion)	55 (10,7%)	55 (12,1%)	0,481
hypertensive Schwangerschaftserkrankung (n, %)	84 (16,3%)	67 (14,8%)	0,507
fetale Wachstumsrestriktion (n, %)	41 (8,0%)	25 (5,5%)	0,130
Small for Gestational Age (n, %)	59 (11,5%)	43 (9,5%)	0,316
Large for Gestational Age (n, %)	55 (10,7%)	54 (11,9%)	0,549
Gestationsdiabetes (n, %)	106 (20,6%)	81 (17,9%)	0,281
Schwangerschaftscholestase (n, %)	9 (1,8%)	12 (2,6%)	0,339

Bis auf etwas mehr Geburtseinleitungen auf Wunsch in der Gruppe 2 (16 vs. 22%, p = 0,034) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

Indikation zur Geburtseinleitung

Die Geburtseinleitungen erfolgten weiterhin noch aufgrund eines abnormalen CTG-Musters (2% vs. 4%, p = 0,208), eines Diabetes mellitus/Gestationsdiabetes mellitus (6% vs. 5%, p = 0,398), einer fetalen Wachstumsrestriktion (6% vs. 6%, p = 0,719), eines HELLP-Syndroms (0,6% vs. 0,2%, p = 0,702), einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung (14% vs. 13%, p = 0,616), einer Schwangerschaftscholestase (2% vs. 2%, p = 0,468), eines LGA-Fetus (7% vs. 7%, p = 1,000), eines Oligohydramnions (6% vs. 7%, p = 0,621), eines Polyhydramnions (2% vs. 2%, p = 0,805), eines SGA-Fetus (10% vs. 7%, p = 0,202), einer Terminüberschreitung (27% vs. 25%, p = 0,453) und sonstiges Gründen (2% vs. 0,9%, p = 0,505).

Ergebnisse

Die Outcome-Parameter sind in [Tab. 2] dargestellt. Der Geburtsmodus zeigte in den beiden Gruppen keinen Unterschied (p = 0,688). Es gab jedoch in der Gruppe 1 weniger frustrane Geburtseinleitungen (weniger Vaginalgeburten nach 72 Stunden) als in der Gruppe 2 (8,1% vs. 15,8%, p = 0,001), aber mehr postnatale Verlegungen in die Kinderklinik (18,5% vs. 10,6%, p < 0,001).

Tab. 2 Outcome-Parameter.

Outcome-Parameter	CRB-Misoprostol 50 µg (n = 514)	CRB-Misoprostol 25 µg (n = 453)	p-Werte
* Kaiserschnitte wurden ausgeschlossen
Spontangeburt	390 (75,9%)	342 (75,5%)	0,688
vaginal-operative Entbindung	41 (8,0%)	31 (6,8%)
Kaiserschnitt	83 (16,1%)	80 (17,7%)
Einleitung-Geburt-Intervall (min)*	1931,5 (350–9376) (n = 420)	1906 (667–9309) (n = 335)	0,179
Vaginalgeburt innerhalb von 24 Stunden (n, %)*	115 (27,4%) (n = 420)	83 (24,8%) (n = 335)	0,419
Vaginalgeburt innerhalb von 48 Stunden (n, %)*	302 (71,9%) (n = 420)	237 (70,7%) (n = 335)	0,726
frustrane Geburtseinleitung (definiert als Vaginalgeburt nach 72 Stunden; n, %)*	34 (8,1%) (n = 420)	53 (15,8%) (n = 335)	0,001
arterieller Nabelschnurblut-pH < 7,10 (n, %)	25 (4,9%)	30 (6,7%) (n = 451)	0,232
Basendefizit < −12 (n, %)	22 (4,3%)	22 (4,9%) (n = 452)	0,662
Apgar-Wert nach 5 Minuten < 7 (n, %)	10 (1,9%) (n = 513)	10 (2,1%)	0,779
Basendefizit < −12 und Apgar-Wert nach 5 Minuten < 7 (n, %)	2 (0,4%) (n = 513)	2 (0,4%) (n = 452)	1,000
abnormales CTG (n, %)	102 (19,8%)	113 (24,9%)	0,057
Fetalblutanalyse (n, %)	49 (9,5%)	38 (8,4%)	0,535
mekoniumhaltiges Fruchtwasser (n, %)	98 (19,1%)	102 (22,5%)	0,186
Verdacht auf Triple I (n, %)	5 (1,0%)	3 (0,7%)	0,730
Verlegung in die Kinderklinik (n, %)	95 (18,5%)	48 (10,6%)	< 0,001
vorzeitige Plazentalösung (n, %)	5 (1,0%)	0	0,064

In der [Tab. 3] befinden sich die Ergebnisse der univariablen und multiplen Regressionsanalysen des primären Outcome-Parameters „Sectio caesarea“. Signifikante Parameter in der multiplen Analyse waren die Parität und das Gestationsalter sowie das Vorhandensein eines Gestationsdiabetes oder LGA-Fetus. Das Risiko für eine Sectio caesarea war höher, je höher das Gestationsalter (OR 1,15, p = 0,040) war und wenn ein LGA-Fetus (OR 1,91, p = 0,019) oder ein Gestationsdiabetes (OR 2,07, p < 0,001) vorlagen. Eine hohe Parität war mit einem geringeren Risiko für eine Sectio caesarea assoziiert (OR 0,21, p < 0,0001).

Tab. 3 Univariable und multiple Regressionsanalyse des primären Outcome-Parameters „Sectio caesarea“.

	univariable Analyse Odds Ratio	univariable p-Werte	multiple Analyse Odds Ratio	multiple Analyse p-Werte
Misoprostol (25 µg – 50 µg)	1,11	0,531
Body-Mass-Index (kg/m2)	1,01	0,276
Alter (Jahre)	1,01	0,679
Parität	0,22	< 0,001	0,21	< 0,001
Bishop Score	0,80	0,005
Gestationsalter (SSW)	1,14	0,039	1,15	0,040
Geburtsgewicht (kg)	0,95	0,723
abnorme Fruchtwassermenge	1,27	0,350
Gestationsdiabetes	1,71	0,007	2,07	< 0,001
hypertensive Schwangerschaftserkrankung	1,09	0,714
fetale Wachstumsrestriktion	0,99	0,966
Small for Gestational Age	0,84	0,540
Large for Gestational Age	1,37	0,209	1,91	0,019
Schwangerschaftscholestase	0,51	0,557

Der Einfluss auf das Einleitung-Geburt-Intervall wird in der [Tab. 4] präsentiert. Ein hoher BMI (OR 1,05, p < 0,001) war ebenso mit einem längeren Einleitung-Geburt-Intervall (> 48 Stunden) assoziiert wie ein LGA-Fetus (OR 2,73, p < 0,001) und eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung (OR 2,27, p < 0,001). Eine höhere Parität senkte das Risiko für ein längeres Einleitung-Geburt-Intervall (OR 0,52, p < 0,001).

Tab. 4 Univariable und multiple Regressionsanalyse des primären Outcome-Parameters „Einleitung-Geburt-Intervall“ (normal = 48 Stunden).

	univariable Analyse Odds Ratio	univariable p-Werte	multiple Analyse Odds Ratio	multiple Analyse p-Werte
Misoprostol (25 µg – 50 µg)	1,06	0,726
Body-Mass-Index (kg/m2)	1,06	< 0,001	1,05	< 0,001
Alter (Jahre)	0,98	0,168
Parität	0,56	< 0,001	0,52	< 0,001
Bishop Score	0,87	0,029
Gestationsalter (SSW)	0,94	0,253
Geburtsgewicht (kg)	1,38	0,031
abnorme Fruchtwassermenge	0,73	0,248
Gestationsdiabetes	1,29	0,209
hypertensive Schwangerschaftserkrankung	2,71	< 0,001	2,27	< 0,001
fetale Wachstumsrestriktion	0,53	0,105
Small for Gestational Age	0,68	0,158
Large for Gestational Age	2,12	0,002	2,73	< 0,001
Schwangerschaftscholestase	0,53	0,421

Die Risikofaktoren einer Verlegung in die Kinderklinik entsprechend der univariablen und multiplen Regressionsanalyse finden sich in der [Tab. 5]. Die Verwendung einer Misoprostol-Dosierung von 25 µg (OR 0,53, p = 0,001), ein höheres Gestationsalter (OR 0,86, p = 0,040) und ein höheres Geburtsgewicht (OR 0,52, p = 0,006) verringerten das Risiko für eine postnatale Verlegung in die Kinderklinik.

Tab. 5 Univariable und multiple Regressionsanalyse des primären Outcome-Parameters „Verlegung in die Kinderklinik“.

	univariable Analyse Odds Ratio	univariable p-Werte	multiple Analyse Odds Ratio	multiple Analyse p-Werte
Misoprostol (25 µg – 50 µg)	0,52	< 0,001	0,53	0,001
Body-Mass-Index (kg/m2)	0,93	0,615
Alter (Jahre)	1,02	0,265
Parität	0,83	0,097
Bishop Score	0,89	0,124
Gestationsalter (SSW)	0,74	< 0,001	0,86	0,040
Geburtsgewicht (kg)	0,41	< 0,001	0,52	< 0,001
abnorme Fruchtwassermenge	1,15	0,621
Gestationsdiabetes	1,50	0,056
hypertensive Schwangerschaftserkrankung	1,62	0,031
fetale Wachstumsrestriktion	2,75	< 0,001
Small for Gestational Age	1,58	0,081
Large for Gestational Age	0,76	0,372
Schwangerschaftscholestase	0,60	0,756

Die Kinder, die postnatal in die Kinderklinik verlegt wurden, wiesen keine unterschiedlichen Parameter auf ([Tab. 6]).

Tab. 6 Fälle postnataler Verlegungen in die Kinderklinik.

Parameter	CRB-Misoprostol 50 µg (n = 95)	CRB-Misoprostol 25 µg (n = 48)	p-Werte
Spontangeburt	60 (63%)	22 (46%)	0,133
vaginal-operative Entbindung	8 (8%)	5 (10%)
Kaiserschnitt	27 (28%)	21 (44%)
arterieller Nabelschnurblut-pH < 7,10 (n, %)	11 (12%)	8 (17%)	0,370
Basendefizit < −12 (n, %)	10 (11%)	6 (12%)	0,724
Apgar-Wert nach 5 Minuten < 7 (n, %)	7 (7%)	7 (15%)	0,234
Basendefizit < −12 und Apgar-Wert nach 5 Minuten < 7 (n, %)	2 (2%)	1 (2%)	1,000
abnormales CTG (n, %)	31 (33%)	20 (42%)	0,287
mekoniumhaltiges Fruchtwasser (n, %)	24 (25%)	18 (37%)	0,129
Verdacht auf Triple I (n, %)	2 (2%)	0	0,551
vorzeitige Plazentalösung (n, %)	2 (2%)	0	0,551
hypertensive Schwangerschaftserkrankung (n, %)	22 (23%)	9 (19%)	0,546
fetale Wachstumsrestriktion (n, %)	14 (15%)	6 (12%)	0,716
Small for Gestational Age (n, %)	14 (15%)	7 (15%)	0,981
Large for Gestational Age (n, %)	8 (8%)	5 (10%)	0,761
Gestationsdiabetes (n, %)	25 (26%)	11 (23%)	0,658

Diskussion

In dieser historischen Kohortenstudie wurden 2 verschiedene Dosierungen des synthetischen Prostaglandin-E1-Analogons Misoprostol im Rahmen einer sequenziellen Geburtseinleitung nach Zervixreifung mit Ballonkatheter verglichen. Hierbei handelt es sich um Niedrigdosierungen von 50 µg und 25 µg [8] [13], die mittlerweile zur Geburtseinleitung zugelassen wurden [12]. Die beiden Kollektive aus den Jahren 2020 bis 2022 sind vergleichbar. Zwar gibt es statistisch signifikante Unterschiede bezüglich des durchschnittlichen BMI (29,7 vs. 28,1, p < 0,001) und des medianen Bishop Scores (0,5 vs. 0, p < 0,001); diese sind jedoch klinisch nicht relevant. Die statistische Auswertung zeigt, dass die Verwendung von 50 µg im Vergleich zu 25 µg zu weniger frustranen Geburtseinleitungen (definiert als Vaginalgeburten nach 72 Stunden) führte (8,1% vs. 15,8%, p = 0,001). Zudem war trotz höherer Dosierung die Rate an abnormalen CTG tendenziell geringer (19,8% vs. 24,9%, p = 0,057). Höher war die Rate an postnatalen Verlegungen in die Kinderklinik (18,5% vs. 10,6%, p < 0,001).

Es gibt keine evidenzbasierten Daten aus qualitativ hochwertigen randomisiert-kontrollierten Studien darüber, welche dieser beiden niedrigen Dosierungen bei oraler Applikation verwendet werden sollten [13]. In einer kleinen Studie aus Thailand wurde eine Flüssigkeit mit 20 ml Misoprostol mit einer 50-µg-Tablette Misoprostol verglichen [16]. Dabei wurden eine geringere Gesamtdosis an Misoprostol und weniger Tachysystoliefälle in der Tablettengruppe gefunden. Bezüglich anderer Faktoren wie der Rate an Kaiserschnitten war kein Unterschied nachweisbar.

Auch in der vorliegenden Untersuchung gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungen hinsichtlich der Rate an Sectio caesarea (p = 0,5308). Dies konnte auch in einer Metaanalyse bei Misoprostol-Dosierungen < 50 µg im Vergleich zu Dosierungen ≥ 50 µg nicht nachgewiesen werden (OR 0,69, 95%-KI 0,4–1,1) [6].

In der multiplen Regressionsanalyse des primären Outcome-Parameters „Sectio caesarea“ waren unabhängige Risikofaktoren für eine Sectio caesarea das Gestationsalter (p = 0,040), ein Gestationsdiabetes (p < 0,001) und ein LGA-Fetus (p = 0,019). Diese Risikofaktoren finden sich auch in anderen Publikationen [19] [20]. Eine hohe Parität, ohne vorherige Sectio caesarea, senkt das Risiko für eine Sectio caesarea, was hinreichend bekannt ist [21]. Die Dosierung des Misoprostols (25 µg oder 50 µg) hat hierauf keinen Einfluss (p = 0,531). Dieser konnte auch in einer Metaanalyse bei Misoprostol-Dosierungen < 50 µg im Vergleich zu Dosierungen ≥ 50 µg nicht gefunden werden (OR 0,69, 95%-KI 0,4–1,1) [6].

Während die Einleitung-Geburt-Intervalle der Vaginalgeburten insgesamt statistisch nicht verschieden waren (1932 min vs. 1906 min, p = 0,179), gab es mehr frustrane Geburtseinleitungen (Vaginalgeburten erst nach 72 Stunden), wenn mit 25 µg eingeleitet wurde (8,1% vs. 15,8%, p = 0,001). In der multivariablen Regressionsanalyse des Outcome-Parameters „Einleitung-Geburt-Intervall über 48 Stunden“ waren unabhängige Risikofaktoren erneut der BMI (p < 0,001), hypertensive Schwangerschaftserkrankungen (p < 0,001) und ein LGA-Fetus (p < 0,001). Einleitung-Geburt-Intervalle waren eher kürzer bei hoher Parität (p < 0,001). Auch dies ist aus anderen Studien hinlänglich bekannt [13] [22] [23] [24]. Die orale Dosierung des Misoprostols hatte in der vorliegenden Untersuchung keinen Einfluss (p = 0,726).

Es gab weniger Verlegungen in die Kinderklinik, wenn Misoprostol in einer Dosierung von 25 µg verwendet wurde (18,5% vs. 10,6%, p < 0,001). Diese Risikoverringerung war auch mit der multivariablen Regressionsanalyse nachweisbar (OR 0,53, p = 0,001). Eine klinische Erklärung für diesen Unterschied konnte nicht gefunden werden. Änderungen des klinischen Managements gab es in dem untersuchten Zeitraum nicht. Weiterhin war das Risiko für eine Verlegung geringer, je höher das Gestationsalter (OR 0,86, p = 0,040) und schwerer das Kind war (OR 0,52, p < 0,001). Dahingegen war in einem sehr großen systematischen Review mit Metaanalyse die Rate an Verlegungen in die Kinderklinik nicht unterschiedlich zwischen oralen Misoprostol-Dosierungen < 50 µg und ≥ 50 µg (OR 1,21, 95%-KI 0,54–2,4) [6].

Während es zur oralen Applikation keine adäquaten Daten gibt, liegen diese für die vaginale Applikation vor. In der Metaanalyse von McMaster et al. wurde die vaginale Applikation von Misoprostol mit den beiden Dosierungen 50 µg und 25 µg verglichen [14]. Es wurde eine höhere Effektivität mit der höheren Dosierung erzielt, jedoch war die Rate an Überstimulationen, Kaiserschnitten und Verlegungen in die Kinderklinik ebenso höher. Ähnliches wurde in einem älteren Review gefunden: Die vaginale Misoprostol-Applikation von 50-µg-Tabletten war effektiver (kürzere Einleitung-Geburt-Intervalle, mehr Geburten innerhalb von 24 Stunden und weniger Wehenaugmentationen mit Oxytocin), jedoch gab es auch etwas mehr Fälle mit einer Tachysystolie und einer Überstimulation [15]. Beim neonatalen Outcome gab es keinen Unterschied.

Die aktuelle Untersuchung liefert bedeutende Erkenntnisse für die klinische Praxis. Vorteile dieser historischen Kohortenstudie sind die große Anzahl der analysierten Fälle und die konstanten klinischen Abläufe über den gesamten Studienzeitraum, was die Vergleichbarkeit der Ergebnisse erhöht. Zudem schließt die Studie eine wichtige Lücke, da es bisher nur begrenzte Evidenz zu dieser Fragestellung gibt. Nachteile sind jedoch die fehlende randomisierte Zuweisung, was – bedingt durch die unterschiedlichen Zeiträume, in denen die beiden Gruppen behandelt wurden – zu systematischen Verzerrungen führen kann, und die begrenzte Kontrolle über alle möglichen Störfaktoren (obgleich versucht wurde, deren Einfluss mittels multivariabler Regressionsanalysen zu kontrollieren). Zukünftige Forschung sollte sich weiter auf die Untersuchung der oralen Anwendung von Misoprostol konzentrieren, insbesondere bei Risikogruppen wie Frauen mit Adipositas und Gestationsdiabetes [25]. Hier könnten höhere Dosierungen (z. B. 100 µg) wirksam sein, um frustrane Einleitungen und Kaiserschnitte zu vermeiden.

Schlussfolgerung

Ein spezifischer Vorteil der niedrig dosierten oralen Verabreichung von 25 µg oder 50 µg Misoprostol nach Zervixreifung mit einem Ballonkatheter hinsichtlich der Kaiserschnittrate konnte nicht nachgewiesen werden. Die Anwendung von 50 µg führte zu einer geringeren Anzahl von Vaginalgeburten nach 72 Stunden, war jedoch häufiger mit einer Verlegung der Neugeborenen in die Kinderklinik verbunden.

Conflict of Interest

The authors declare that they have no conflict of interest.

• References/Literatur

• 1 Huisman CM, Jozwiak M, de Leeuw JW. et al. Cervical ripening in the Netherlands: a survey. Obstet Gynecol Int 2013; 2013: 745159
• 2 Kehl S, Weiss C, Rath W. et al. Labour Induction with Misoprostol in German Obstetric Clinics: What Are the Facts on Such Use?. Geburtshilfe Frauenheilkd 2021; 81: 955-965
• 3 de Vaan MD, Ten Eikelder ML, Jozwiak M. et al. Mechanical methods for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2023; (03) CD001233
• 4 Kehl S, Hösli I, Pecks U. et al. Induction of Labour. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k, AWMF Registry No. 015–088, December 2020). Geburtshilfe Frauenheilkd 2021; 81: 870-895
• 5 Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; (06) CD001338
• 6 Alfirevic Z, Keeney E, Dowswell T. et al. Which method is best for the induction of labour? A systematic review, network meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess 2016; 20: 1-584
• 7 Chen W, Xue J, Peprah MK. et al. A systematic review and network meta-analysis comparing the use of Foley catheters, misoprostol, and dinoprostone for cervical ripening in the induction of labour. BJOG 2016; 123: 346-354
• 8 Robinson D, Campbell K, Hobson SR. et al. Guideline No. 432c: Induction of Labour. J Obstet Gynaecol Can 2023; 45: 70-77.e3
• 9 Kehl S, Hösli I, Pecks U. et al. Induction of Labour. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k, AWMF Registry No. 015–088, December 2020). Geburtshilfe Frauenheilkd 2021; 81: 870-895
• 10 National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Inducing labour [Internet] (National Institute for Health and Care Excellence: Guidelines). London 2021 Zugriff am 25. November 2022 unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK579537/
• 11 ACOG Practice Bulletin No. 107: Induction of labor. Obstet Gynecol [Anonym]. 2009; 114: 386-397
• 12 Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Misoprostol (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Geburtseinleitung) [Internet]. Zugriff am 29. Juli 2024 unter: https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/727/#beschluesse
• 13 Kerr RS, Kumar N, Williams MJ. et al. Low-dose oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2021; (06) CD014484
• 14 McMaster K, Sanchez-Ramos L, Kaunitz A. Balancing the efficacy and safety of misoprostol: a meta-analysis comparing 25 versus 50 micrograms of intravaginal misoprostol for the induction of labour. BJOG 2015; 122: 468-476
• 15 Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Delke I. Labor induction with 25 microg versus 50 microg intravaginal misoprostol: a systematic review. Obstet Gynecol 2002; 99: 145-151
• 16 Thaisomboon A, Russameecharoen K, Wanitpongpan P. et al. Comparison of the efficacy and safety of titrated oral misoprostol and a conventional oral regimen for cervical ripening and labor induction. Int J Gynaecol Obstet 2012; 116: 13-16
• 17 Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V. (DEGUM), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG). S2e LL Ersttrimester Diagnostik und Therapie @ 11–13+6 Schwangerschaftswochen [Internet]. 2024 Zugriff am 22. Januar 2024 unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/085-002
• 18 Kehl S, Dötsch J, Hecher K. et al. Intrauterine Growth Restriction. Guideline of the German Society of Gynecology and Obstetrics (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/080, October 2016). Geburtshilfe Frauenheilkd 2017; 77: 1157-1173
• 19 Roos N, Sahlin L, Ekman-Ordeberg G. et al. Maternal risk factors for postterm pregnancy and cesarean delivery following labor induction. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 1003-1010
• 20 Valgeirsdóttir IR, Hanson U, Schwarcz E. et al. Diet-Treated Gestational Diabetes Mellitus Is an Underestimated Risk Factor for Adverse Pregnancy Outcomes: A Swedish Population-Based Cohort Study. Nutrients 2022; 14: 3364
• 21 Patel RR, Peters TJ, Murphy DJ. Prenatal risk factors for Caesarean section. Analyses of the ALSPAC cohort of 12,944 women in England. Int J Epidemiol 2005; 34: 353-367
• 22 Pretscher J, Weiss C, Dammer U. et al. Influence of Preeclampsia on Induction of Labor at Term: A Cohort Study. In Vivo 2020; 34: 1195-1200
• 23 Tolcher MC, Holbert MR, Weaver AL. et al. Predicting Cesarean Delivery After Induction of Labor Among Nulliparous Women at Term. Obstet Gynecol 2015; 126: 1059-1068
• 24 Drummond R, Patel M, Myers M. et al. Class III obesity is an independent risk factor for unsuccessful induction of labor. AJOG Glob Rep 2022; 2: 100109
• 25 Schmidt M, Schaefer-Graf UM. The German guideline “Obesity in pregnancy”: comparison with the international approach. Arch Gynecol Obstet 2024; 309: 1699-1705

Publikationsverlauf

Eingereicht: 22. August 2024

Angenommen nach Revision: 08. Dezember 2024

Artikel online veröffentlicht:
06. Februar 2025