Indikationen
Es wird zwischen Indikationen unterschieden, die Symptome der PK darstellen, Indikationen
die durch die Grundkrankheit bedingt sind und Indikationen unabhängig von der Grundkrankheit
(Komorbiditäten). Das BoNT wird bei motorischen und nicht motorischen Symptomen der
PK eingesetzt. In diesem Überblick werden nur Symptome aufgeführt, die in Zusammenhang
zur Grundkrankheit, also einer PK stehen ([
Tab. 1
]). Für mehrere dieser Symptome bzw. Indikationen besteht eine Zulassung, bei manchen
ist der Einsatz des BoNT zum Mittel der ersten Wahl geworden [[1], [2]]. Zudem bestehen Indikationen für die aktuell keine Zulassung besteht und weitere,
bei denen das BoNT noch experimentell eingesetzt wird. Erwähnenswert ist auch, dass
einige Zulassungen stellenweise so eng gefasst sind, dass die spezielle Indikation
bei der PK damit nicht der Zulassung entspricht.
Tab. 1
Indikationen für den Einsatz vom Botulinum-Neurotoxin bei der Parkinson-Krankheit.
|
Motorisch
|
Nicht motorisch
|
|
Zugelassen
|
-
zervikale Dystonie
-
Blepharospasmus
|
-
Sialorrhoe
-
überaktive Blase
|
|
Möglicherweise oder wahrscheinlich wirksam
|
|
-
Dysphagie
-
Outlet-Obstipation
-
fokale Hyperhidrosis
-
Schmerz
|
|
Widersprüchliche Daten
|
-
Kamptokormie
-
Pisa-Syndrom
-
Gang-Freezing
|
|
Sialorrhoe
Die Sialorrhoe, bzw. der vermehrte Speichelausfluss aus dem Mund, ist ein häufiges
Symptom der PK. Diese entsteht nicht aufgrund einer übermäßigen Speichelproduktion,
sondern aufgrund eines reduzierten und verlangsamten Transportes des Speichels aus
der Mundhöhle in den Pharynx. Verstärkend wirken sich zudem die Kopfbeugung sowie
der inkomplette Mundschluss aus. Die Sialorrhoe ist die häufigste Indikation für das
BoNT bei der PK und die einzige, bei der eine spezifische Zulassung besteht. Die Sialorrhoe
kann mittels oraler Medikation behandelt werden, jedoch ist diese Therapie mit vielen
systemischen Nebenwirkungen verbunden [[3]]. Daher kann das BoNT als Therapie der Wahl bei der Sialorrhoe angesehen werden.
Die Therapie der Sialorrhoe mit dem BoNT wird seit vielen Jahren eingesetzt, so gibt
es mittlerweile gute Daten für mehrere BoNT-Präparate [[4]–[16]], eine Zulassung besteht aber hier nur für Inco-BoNT. Dieses wurde auf Grundlage
der SIAXI-Studie [[14]] erteilt, die vor allem in Polen und Deutschland durchgeführt wurde. Die zugelassene
Gesamtdosis (insgesamt für beide Seiten) ist 100 Einheiten IncoBoNT/A, davon werden
60 % in die Glandula parotis und 40 % in die Glandula submandibularis injiziert. Die
Wirkdauer der Therapie beträgt ca. 3–4 Monate [[3]] und wird in diesen Abständen entsprechend wiederholt. Die Injektion erfolgt unter
Ultraschallkontrolle. An Nebenwirkungen können eine Mundtrockenheit und Schluckstörungen
vorkommen [[3], [14]–[16]], selten kann es auch zu lokalen Blutungen kommen. Daher sollte eine orale Antikoagulation
vor der Injektion pausiert werden.
Blepharospasmus
Der Blepharospasmus stellt eine fokale Dystonie dar, bei der es zu beidseitigen klonischen
oder tonischen Kontraktionen der periorbitalen Muskulatur kommt. Beim Blepharospasmus
werden 2 Haupttypen unterschieden, ein orbitaler und ein palpebraler Typ. Eine seltene
Sonderform ist der Lidöffnungsinhibitionstyp, bei dem weniger ein vermehrter Augenschluss,
sondern eine gestörte Lidöffnung vorliegt [[17]]. Bei der PK können alle Formen des Blepharospasmus auftreten, wobei der Blepharospasmus
vom Lidöffnungsinhibitionstyp gehäuft bei den atypischen Parkinson-Syndromen (APS)
vorkommt. Zur Häufigkeit des Blepharospasmus im Rahmen der PK bestehen keine guten
Daten, es wurden nur Fallsammlungen publiziert. Zudem wird diskutiert, ob der Blepharospasmus
bei Parkinson-Patienten als primär oder sekundär eingestuft wird, auf den Therapieerfolg
scheint dies jedoch keinen Einfluss zu haben [[18]]. Die unterschiedlichen Formen können klinisch und in Einzelfällen mittels einer
Elektromyografie (EMG) differenziert werden [[17]]. Therapeutisch empfiehlt sich beim Lidöffnungsinhibitionstyp, abweichend vom üblichen
Injektionsplan, eine lidrandnahe Injektion im tarsalen Oberlid, wenn notwendig auch
in etwas höherer Dosis, z. B. 5 Einheiten Inco-/OnaBoNT-A oder 20 Einheiten AboBoNT-A
pro Seite. Es besteht eine gute Datenlage zur Wirksamkeit des BoNT beim Blepharospasmus,
sodass es als Therapie der Wahl angesehen werden kann [[19]].
Zervikale Dystonie
Die zervikale Dystonie (CD) stellt eine axiale Fehlstellung des Kopfes und Halses
in unterschiedlichen Ebenen dar, die durch tonische oder phasische Kontraktionen der
Nackenmuskulatur entsteht. Diese ist bei der PK häufig und wird genauso behandelt
wie der „Torticollis“ generell. In einer Studie wurde bei 34 % der Patienten mit einer
PK (181 von 532) eine CD beschrieben [[20]]. Dabei wurden am häufigsten ein Laterocollis und Anterocollis beschrieben, gefolgt
von einem Laterocaput. Sehr oft liegt eine Kombination aus mehreren Fehlstellungen
in unterschiedlichen Ebenen vor.
Der Anterocollis kann entweder durch eine dystone Anspannung der ventralen Halsmuskulatur
oder differenzialdiagnostisch durch eine Schwäche der Nackenstrecker (dropped head)
entstehen. Dies kann durch eine klinische Untersuchung, in Einzelfällen unterstützt
durch ein EMG, abgegrenzt werden. Dabei ist ein Test hilfreich, bei dem der Patient
die Arme anhebt und dabei die Kopfhebung beurteilt wird. Wenn die Kopfhebung dadurch
deutlich erleichtert wird, ist ein verstärkter Tonus des M. levator scapulae anzunehmen.
Dieser Muskel liegt relativ oberflächlich und ist daher einfach zu injizieren. Die
Injektion erfolgt unter Ultraschallkontrolle, wobei das BoNT in mittlerer Dosis injiziert
wird. Die Wirkung setzt nach wenigen Tagen ein und hält etwa 3 Monate an, wonach die
Injektion wiederholt werden sollte. In vielen Fällen lässt sich eine mäßige Besserung,
in einigen Fällen sogar eine gute Kopfhebung erzielen. Sind die ventralen Nackenmuskeln
betroffen, sind die Diagnostik und Injektion schwieriger [[21]]. Handelt es sich um eine Schwäche der Nackenstrecker, sollte auf eine Injektion
von BoNT verzichtet werden, da auch keine Dystonie vorliegt.
Detrusorhyperaktivität (überaktive Blase)
Bei Patienten mit einer PK, wie auch mit einem APS, besteht oft eine Dranginkontinenz
bei überaktiver Blase [[22]]. Zur Behandlung dieser kommen üblicherweise zuerst anticholinerg wirksame Medikamente
zum Einsatz, deren Wirkung oft nicht ausreichend oder durch starke Nebenwirkungen
belastet ist. In diesem Fall kann die Injektion vom BoNT in den Detrusormuskel eingesetzt
werden. Diese wird üblicherweise vom Urologen unter endoskopischer Kontrolle durchgeführt.
Dabei werden 100 Einheiten OnaBoNT-A oder mehr injiziert. Die Wirkung des Medikaments
inklusive einer Verbesserung der Lebensqualität wird über 3–6 Monate beobachtet [[23]]. Durch die Injektion besteht ein Risiko der Restharnbildung, zudem können Schmerzen
an der Injektionsstelle, eine Hämaturie oder Harnwegsinfektionen auftreten [[24]].
Tremor
Der Tremor ist ein häufiges Symptom der PK und kann in unterschiedlichen Formen vorkommen.
Der typische Ruhetremor bei der PK ist oft mit der zugelassenen Medikation schwer
zu behandeln. Zudem können Patienten mit einer PK auch an anderen Tremorformen (essenzieller
Tremor oder dystoner Tremor) leiden. Bedauerlicherweise waren die initial publizierten
Ergebnisse zur Therapie des Tremors mit dem BoNT nicht überzeugend [[25]–[29]]. Bei 2 Studien mit fixer Dosierung vom BoNT konnte zwar eine Besserung eines essenziellen
Tremors erreicht werden, jedoch bestand kein funktioneller Vorteil, da eine Lähmung
der injizierten Muskeln auftrat [[30], [31]]. Bei weiteren Studien mit individuell angepasster Dosis des BoNT, konnte eine Reduktion
des Tremors bei PK und des essenziellen Tremors ohne eine einschränkende Lähmung erreicht
werden [[32]–[34]]. Durch neue Techniken und Verwendung kleiner Dosen könnten die Erfolgsaussichten
verbessert werden [[35], [36]]. Die Therapie mit dem BoNT kann nicht generell empfohlen werden, jedoch kann sie
im Einzelfall als sinnvolle Option in Betracht gezogen werden. Aktuell werden Zulassungsstudien
durchgeführt.
Kamptokormie und Pisa-Syndrom
Bei der PK kommt oft eine Rumpfhaltungsstörung im Sinne einer Kamptokormie (Vorbeugen
des Oberkörpers) oder eines Pisa-Syndrom (Beugung zu einer Seite) vor. Die Pathogenese
und die Pathophysiologie sind noch nicht vollständig verstanden. Bisher kommen meistens
physiotherapeutische Anwendungen zum Einsatz und die Therapie erweist sich meistens
als schwierig, die Therapieerfolge sind begrenzt. Sollte eindeutig eine Dystonie als
Ursache der Haltungsstörung vorliegen, wäre der Einsatz von BoNT in Betracht zu ziehen.
In mehreren Studien, bei denen Patienten mit einer Kamptokormie bei PK das BoNT in
den M. iliopsoas [[37]–[39]] oder gezielt in den M. psoas [[40]] injiziert wurde, fielen negativ aus. Die Daten zum Erfolg von BoNT beim Pisa-Syndrom
sind noch bescheidener. Anzumerken ist, dass sich in den Patientenpopulationen eine
Überlappung der Syndrome ergibt, da viele Patienten mit einem Pisa-Syndrom auch eine
Kamptokormie haben und vice versa. In den vergangenen Jahren haben wir bei verschiedenen
Patienten BoNT zur Therapie einer Kamptokormie und/oder einem Pisa-Syndrom eingesetzt
und bei diesen zuvor ein EMG und eine Sonogragfie durchgeführt. Injiziert wurde, je
nach klinischem Befund in den M. psoas, die paraspinale Muskultur und die Muskulatur
der Bauchwand, jedoch konnte nur passager und leicht, jedoch nicht dauerhaft eine
Besserung erzielt werden. Ein Therapieversuch kann nur im Einzelfall in Betracht gezogen
werden [[41]].
Spasmodische Dysphonie
Die spasmodische Dysphonie ist eine fokale Dystonie der inneren Larynxmuskeln. Sie
kann bei allen Parkinson-Formen auftreten, kommt aber häufiger bei der Multisystematrophie
vom Parkinson-Typ vor. Hierbei unterscheidet man einen Abduktor- und Adduktor-Subtyp.
Die Therapie mit dem BoNT gilt bei der spasmodischen Dysphonie prinzipiell als Therapie
der Wahl und ist in einigen Ländern zugelassen oder zumindest erstattungsfähig [[1]], jedoch liegen keine spezifischen Studien zum Einsatz von BoNT bei einer laryngealen
Dystonie im Rahmen einer PK vor. Das Gleiche gilt für die oromandibuläre Dystonie
[[1]], bei der eine gute Evidenz für die Therapie mit dem BoNT vorliegt, jedoch nicht
konkret für den Einsatz bei der PK.
Dystonie der Extremitäten
Die Dystonie ist eine Bewegungsstörung mit intermittierenden oder länger anhaltenden
Fehlstellungen oder Bewegungen der Extremitäten oder des Rumpfes, die durch unwillkürliche
Kontraktionen der Muskeln entsteht. Dystonien im Rahmen der PK kommen häufiger beim
Krankheitsbeginn im jüngeren Alter vor [[42]], können jedoch alle Altersgruppen betreffen. Sie kommen meistens in der Off-Phase
vor und sind dabei oft schmerzhaft, können aber auch in der On-Phase oder unabhängig
von den Schwankungen der dopaminergen Stimulation auftreten.
Im Rahmen der PK kommen häufig fokale Dystonien der Extremitäten vor, gute Studien
konkret auf die PK bezogen, gibt es jedoch nicht. Dystone Bewegungen des Armes mit
einer Fehlstellung der Hand kommen häufiger beim Gehen vor. Hierzu gibt es verschiedene
Studien [[1]], aber bedauerlicherweise auch keine spezifischen bei der PK. Ebenfalls häufig sind
Dystonien des Fußes, am häufigsten als Off-Dystonien [[43]]. Die Symptomatik zeigt sich häufiger in den frühen Morgenstunden bei niedrigem
Dopaminspiegel, aber auch tagsüber im Rahmen der motorischen Fluktuationen unter der
L-Dopa-Therapie. Die Dystonien verursachen eine funktionelle Störung wie auch Schmerzen,
sodass die Patienten durch diese deutlich beeinträchtigt sind.
Wenn die Symptomatik abhängig von der dopaminergen Stimulation vorkommt, ist zuerst
eine Anpassung der dopaminergen Medikation notwendig. Oft kommt es jedoch darunter
nicht zu einer ausreichenden Besserung der Symptomatik, sodass in diesen Fällen das
BoNT eingesetzt wird.
Die häufigsten Formen der Fußdystonie im Rahmen der PK sind das unwillkürliche Strecken
der Großzehe, die Zehenbeugung und die Inversion und/oder Supination des Fußes. Bei
der unwillkürlichen Hebung der Großzehe bleiben die restlichen Zehen in Ruhestellung
oder bewegen sich nur wenig [[44]]. Bei dieser Form hat sich die Therapie mit BoNT bewährt [[45]]. Dabei erfolgt die Injektion in den M. extensor hallucis longus, wobei eine Injektionsstelle
meist genügt. Bei der Zehenbeugung sind vor allem die kleinen Zehen betroffen und
diese Form der Dystonie ist für die Patienten häufig störender, da sie oft das Gangbild
beeinträchtigt. Dabei muss klinisch unterschieden werden, welcher der Zehenbeugermuskeln
beteiligt ist. Der kurze Beuger liegt an der Fußsohle, der lange Beuger am Unterschenkel.
Auch hier erfolgt eine Injektion unter Ultraschallkontrolle in die Muskulatur. Die
Inversion und/oder Supination des Fußes ist häufig komplexer und schwieriger zu behandeln,
da im Falle einer iatrogenen Parese der Muskeln eine erhöhte Sturzgefahr besteht.
Ein Therapieversuch mit eher niedriger Dosierung kann im Einzelfall in Betracht gezogen
werden.
Dyskinesien
Dyskinesien sind Bewegungsstörungen, die im Spätstadium der PK häufig vorkommen und
meistens vom „Dopaminspiegel“ abhängig sind. Daher richtet sich die Therapie primär
an die Anpassung der dopaminergen Medikation. Der Einsatz vom BoNT wurde diskutiert,
jedoch beziehen sich positive Berichte nur auf Fallbeschreibungen. In einer Publikation
wurde ein kleines Kollektiv mit zervikalen Dyskinesien untersucht, wobei keine relevante
Wirkung, dafür aber relevante Nebenwirkungen beschrieben wurden [[46]].
Schmerz
Schmerzen im Rahmen der PK haben vielseitige Ursachen [[47]]. Dementsprechend kann der Effekt direkt und indirekt sein. Das BoNT hat einen positiven
Einfluss auf den Schmerz bei vielen Symptomen, z. B. der zervikalen oder fokalen Dystonie.
Auf die entsprechenden Kapitel wird verwiesen. Speziell bei der Fußdystonie kann ein
positiver Effekt erwartet werden [[47]].
Fokale Hyperhidrosis
Die Hyperhidrosis bzw. die vermehrte Schweißsekretion kommt häufig bei der PK vor
[[48], [49]], sie ist jedoch meist profus und attackenartig. In Einzelfällen kann sie aber auch
fokal auftreten. In diesen Fällen kann eine fokale Applikation vom BoNT erwogen werden.
Eine Indikation bei generalisierten, profusen Schwitzen besteht nicht.
Gastrointestinaltrakt
Die PK führt zu einer gestörten Motilität des gesamten Gastrointestinaltrakts (GIT)
[[50]]. Am oberen Anteil des GIT kommt es zur Dysphagie (oropharyngeal oder ösophageal)
mit sekundärer Sialorrhoe, weiter abwärts zur Gastroparese und im weiteren Verlauf
zur verlangsamten Darmmotilität mit Obstipation. Die Sialorrhoe stellt die häufigste
Indikation zur BoNT-Therapie, die als Folge der oropharyngealen Dysphagie entsteht.
Bei der oropharyngealen Dysphagie konnte durch die Injektion des M. cricopharyngeus
und bei der ösophagealen Dysphagie in den oberen oder unteren Ösophagussphinkter eine
Verbesserung der Symptomatik erreicht werden [[51]–[54]]. Diesbezüglich wurden nur Fallberichte und kleinere Fallsammlungen publiziert,
sodass keine offizielle Zulassung besteht. Bei der Achalasie ist die Therapie mit
dem BoNT etabliert [[55]], spezifische Studien bei der PK fehlen aber auch hier. Zur Therapie der Gastroparese
bei Parkinson-Patienten wurden Therapieversuche mittels einer BoNT-Injektion in den
Pylorus unternommen. Dabei konnte in einer kleinen Fallserie eine subjektive Verbesserung
der Symptome erreicht werden [[56]], jedoch fehlen zu dieser Indikation valide Studien. Schon lange beschrieben ist
der Einsatz vom BoNT zur Therapie eines Anismus als Ursache einer Obstipation [[57]]. Dabei ist zu betonen, dass der Anismus nur sehr selten bei der PK auftritt und
nur selten Ursache einer Obstipation ist [[58]]. Bei der PK liegt vor allem eine Obstipation mit verlangsamtem Transit vor [[50]].
Gang-Freezing
Das Gang-Freezing ist ein häufiges Symptom der PK, bei dem es zu plötzlichen Blockaden
des Gangs kommt. Dabei hat der Patient Schwierigkeiten loszugehen oder das Gehen fortzusetzen.
Eine Open-label-Pilotstudie bei der das BoNT in die Wadenmuskulatur injiziert wurde,
ergab den Hinweis auf eine mögliche Verbesserung der Symptomatik [[59]]. Bei den anschließenden placebokontrollierten Studien [[60], [61]] konnte dies nicht bestätigt werden und es ergab sich eine erhöhte Sturzneigung,
sodass von dieser Therapie aktuell abgeraten wird.
Die Therapie mit dem BoNT ist eine effektive Option zur Behandlung mehrerer Symptome,
die im Rahmen der PK vorkommen. Für bestimmte Symptome, wie die Sialorrhoe, den Blepharospasmus,
die zervikale Dystonie oder die spasmodische Dysphonie, stellt es das Mittel der Wahl
dar und sollte früh als Therapieoption in Betracht gezogen werden. Für manche Indikationen,
bei denen alternative Therapieoptionen bestehen, sollten diese vorerst ausgeschöpft
werden, bevor die Therapie mit BoNT zum Einsatz kommt (z. B. Anpassung der dopaminergen
Medikation bei Dystonien der Extremitäten oder der Einsatz anticholinerg wirksamer
Medikamente bei der Detrusorhyperaktivität). Bei manchen Symptomen kann die Therapie
mit dem BoNT als Ultima Ratio gesehen werden, wenn die Symptome den Patienten wesentlich
beeinträchtigen und die medikamentösen und konservativen Therapiemaßnahmen keinen
Erfolg erbracht haben. Das kann beispielsweise bei der Dysphagie, dem Tremor oder
einer axialen Fehlstellung der Fall sein. Vor dem Einsatz des BoNT sollte bei jedem
Patienten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen und der Patient über
die Risiken der Therapie aufgeklärt werden.
