Chemotherapie nach Progress unter Immuncheckpoint-Inhibition beim metastasierten malignen Melanom: Fallbericht und Literaturübersicht

Zusammenfassung

Hintergrund Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), BRAF- und MEK-Inhibitoren haben die Prognose von Patienten mit metastasiertem malignem Melanom entscheidend verbessert. Nichtsdestotrotz spricht ein erheblicher Prozentsatz nicht oder nur vorübergehend auf diese modernen Therapien an. Insbesondere bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom sind die Therapieoptionen nach Versagen von ICI limitiert.

Kasuistik Eine 24-jährige Patientin stellte sich im Dezember 2015 mit einem akrolentiginösen malignen Melanom am linken Fußballen im Tumorstadium IIB (pT4a, pN0, cM0, Infiltrationstiefe 7,95 mm, BRAF-V600-Wildtyp) vor, das leitliniengerecht operativ versorgt und für 18 Monate adjuvant mit Interferon-alpha behandelt wurde. Nach Diagnose von zwei Lymphknotenmetastasen links inguinal und radikaler Lymphknotendissektion erhielt die Patientin für 12 Monate eine adjuvante Therapie mit Nivolumab. Nach einem 10-monatigen tumorfreien Intervall ohne Therapie erbrachte das Staging eine paraaortale Lymphknotenmetastase. Gemäß Tumorkonferenz-Beschluss wurde bei nunmehr vorliegendem Stadium IV eine Immunkombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab begonnen, die nach 2 Gaben aufgrund einer Autoimmunkolitis und -hepatitis Grad 3 beendet und auf eine Nivolumab-Monotherapie umgestellt wurde. Bei erneutem Tumorprogress auch nach Metastasenresektion und fehlender Möglichkeit einer Studienteilnahme wurde eine palliative Chemotherapie mit Dacarbazin 850 mg/m² alle 3 Wochen eingeleitet. Hiermit ließ sich nach 4 Zyklen eine partielle Remission und nach 10 Zyklen eine Komplettremission erzielen, die nunmehr seit 10 Monaten ohne Therapie anhält.

Diskussion Es gibt Hinweise darauf, dass die Effektivität einer Chemotherapie nach vorangegangener Immuncheckpoint-Inhibition höher ist als ohne diese Vortherapie, möglicherweise durch einen immunmodulatorischen Effekt der Chemotherapie, der synergistisch mit einer Immunaktivierung durch ICI wirkt. Bisher liegen nur wenige Studien zu dieser Therapiesequenz beim Melanom vor, bei denen es sich ausschließlich um retrospektive Analysen handelt. Diese weisen auf einen klinischen Nutzen der Therapiesequenz hin, wenngleich die Evidenz hierfür sehr gering ist. Die meisten Patienten, die nach einer Vortherapie mit ICI auf Dacarbazin oder andere Chemotherapien ansprechen, erreichen eine partielle Remission. Anhaltende Komplettremissionen wie bei unserer Patientin sind eine Rarität.

Abstract

Background Immune checkpoint inhibitors (ICI), BRAF and MEK inhibitors have improved the prognosis of patients with metastatic melanoma significantly. Nevertheless, a considerable proportion are non-responders or respond only temporarily to these modern therapies. Particularly for patients with BRAF wild-type melanoma, treatment options after failure of ICI are limited.

Case report A 24-year-old patient presented in December 2015 with an acrolentiginous malignant melanoma on the ball of the left foot in tumor stage IIB (pT4a, pN0, cM0, infiltration depth 7,95 mm, BRAF V600 wild-type), which was treated surgically according to guidelines and adjuvantly with interferon-alpha for 18 months. After diagnosis of two lymph node metastases in the left inguinal region and radical lymphadenectomy, the patient received an adjuvant therapy with nivolumab for 12 months. After a 10-month tumor-free interval off therapy, staging revealed a paraaortic lymph node metastasis. Following the decision of the tumor board, an immune combination therapy with nivolumab and ipilimumab was started in the presence of tumor stage IV, which was stopped after 2 cycles due to autoimmune colitis and hepatitis grade 3 and switched to nivolumab monotherapy. Due to further tumor progression even after resection of metastases and lack of an opportunity for study participation, palliative chemotherapy with dacarbacine 850 mg/m² every 3 weeks was initiated. This led to partial remission after 4 cycles and complete remission after 10 cycles, which continues now for 10 months without treatment.

Discussion There is evidence that the efficacy of chemotherapy is increased after preceding immune checkpoint inhibition, possibly by an immunomodulatory effect of chemotherapy acting synergistically with immune activation by ICI. Only few studies on this treatment sequence in melanoma are available to date, which are exclusively retrospective analyses. They point to a clinical benefit of the treatment sequency, although evidence for this is very low. Most patients who respond to dacarbacine or another chemotherapy after pretreatment with ICI achieve a partial remission. Durable complete remissions as observed in our patient are extremely rare.

Schlüsselwörter

Melanom - Chemotherapie - Dacarbazin - Immuncheckpoint-Inhibitoren - Nivolumab

Keywords

melanoma - chemotherapy - dacarbazine - immune checkpoint inhibitors - nivolumab

Einleitung

Die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms wurde durch die Entwicklung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) und von zielgerichteten Medikamenten, v.a. BRAF- und MEK-Inhibitoren, revolutioniert. Unter den für fortgeschrittene inoperable und metastasierte Melanome zugelassenen Therapien besitzt die ICI-Kombination aus dem Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)-Antikörper Nivolumab und dem Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4)-Antikörper Ipilimumab die höchste Effektivität, mit Nebenwirkungen ≥ Grad 3 bei etwa der Hälfte der Patienten jedoch auch die höchste Toxizität. Mithilfe dieser Kombination lässt sich bei Patienten mit früher nahezu infauster Prognose eine 5-Jahres-Überlebensrate von 52% erzielen [1]. Monotherapien mit den PD-1-Inhibitoren Nivolumab oder Pembrolizumab sind weniger toxisch und führen in palliativer Situation zu 5-Jahres-Überlebensraten von 39–44% [1] [2]. Beide PD-1-Antikörper sind zudem als adjuvante Therapie des malignen Melanoms im Stadium III (Pembrolizumab) bzw. III und VI (Nivolumab) zugelassen.

Für die adjuvante und palliative Therapie von BRAF-V600-mutierten Melanomen kommen alternativ zu ICI BRAF- und MEK-Inhibitoren infrage. Diese bieten die Vorteile einer hohen Ansprechrate und eines schnellen Ansprechens bei hoher Tumorlast und symptomatischen Metastasen, bergen jedoch bei palliativem Einsatz das Risiko einer sekundären Resistenzentwicklung. Unter palliativer Therapie mit den drei BRAF- und MEK-Inhibitor-Kombinationen Vemurafenib plus Cobimetinib, Dabrafenib plus Trametinib und Encorafenib plus Binimetinib liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei 31–34% [3] [4] [5].

Diese Erfolge waren zu Beginn des 21. Jahrhunderts vor der Ära der modernen Melanomtherapie unvorstellbar. Das Gesamtüberleben von Patienten mit malignem Melanom im Stadium IV betrug damals im Durchschnitt nur 6–10 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 10% [6]. Das einzige für die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms zugelassene Chemotherapeutikum war und ist auch heute noch Dacarbazin (DTIC). Hiermit lassen sich Ansprechraten von lediglich 5–12% und nur sehr selten ein Langzeitansprechen erzielen [6].

Trotz der enormen Fortschritte in der Melanomtherapie profitiert nur ein Teil der Patienten längerfristig von ICI und zielgerichteten Therapien. Bei primärem oder sekundärem Versagen von ICI und Fehlen einer therapierelevanten BRAF-V600-Mutation stehen nur wenige alternative medikamentöse Therapien zu Verfügung. Wenn keine Möglichkeit zur Teilnahme an einer klinischen Studie besteht und überlegene Therapieoptionen fehlen, kann gemäß Leitlinien auch heute eine Chemotherapie, bspw. mit Dacarbazin, in Erwägung gezogen werden [7].

Wir berichten über eine junge Patientin mit lymphogen fernmetastasiertem BRAF-Wildtyp-Melanom, die nach Progress unter ICI ein eindrucksvolles Ansprechen auf Dacarbazin zeigte, und diskutieren Evidenz und Mechanismen einer sequenziellen oder kombinierten Therapie mit ICI und Chemotherapie.

Kasuistik

Die damals 24-jährige Patientin stellte sich mit einem 2 × 2 cm messenden, exophytischen, schwärzlich-lividen Tumor an der linken Fußsohle vor ([Abb. 1] a). Histopathologisch zeigte sich ein akrolentiginöses malignes Melanom mit einer Tumordicke von 7,95 mm ohne Ulzeration ([Abb. 1] b). Molekularpathologisch wies dieses einen BRAF-V600-Wildtyp und eine NRAS-Mutation in Exon 3 (c.181C>A; p.GLN61Lys) auf. Eine c-Kit-Mutation war nicht nachweisbar.

Abb. 1 a Primärmelanom an der linken Fußsohle. b Histopathologisch zeigt sich unter verschmälertem intaktem Plattenepithel ein protuberierender, asymmetrisch aufgebauter, von intraepithelialen Melanozyten ausgehender Tumor mit Nestern und Knoten aus Melanomzellen, die tief in das Stratum reticulare infiltrieren. Hämatoxylin-Eosin-Färbung. Balken: 1000 µm.

Die Patientin erhielt eine Nachexzision mit 2 cm Sicherheitsabstand und eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie inguinal links, die sich tumorfrei zeigte. Staging-Untersuchungen mittels Computertomografie (CT) des Körperstamms und Magnetresonanztomografie (MRT) des Hirnschädels erbrachten keinen Hinweis für Fernmetastasen, sodass ein Stadium IIB mit der Tumorformel pT4a, pN0, cM0 vorlag. Gemäß damaligem Therapiestandard wurde eine adjuvante Therapie mit Interferon-alpha (Roferon A) 3 × 3 Mio IE/Woche eingeleitet und für 18 Monate fortgesetzt.

Kurz vor Ende der adjuvanten Therapie entwickelte die Patientin eine sonografisch und CT-morphologisch erkennbare, histopathologisch 2,2 mm messende Lymphknotenmetastase inguinal links. Eine anschließende radikale Lymphknotendissektion erbrachte den Nachweis einer weiteren, nicht kapselüberschreitenden Lymphknotenmetastase neben 6 tumorfreien Lymphknoten. Bei Fehlen von Fernmetastasen befand sich die Patientin nunmehr im Stadium IIIC. Basierend auf Daten der kurz zuvor publizierten CheckMate 238-Studie [8] wurde eine adjuvante Therapie mit Nivolumab empfohlen, die bei Ende 2017 noch ausstehender Zulassung off-label beantragt und durch die Krankenkasse genehmigt wurde. Nivolumab wurde nach damaligem Therapiestandard mit 3 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 2 Wochen i.v. über 12 Monate verabreicht und ohne Nebenwirkungen vertragen.

10 Monate nach Ende der adjuvanten Therapie fiel in der Abdomen-CT eine größenprogrediente Raumforderung links paraaortal infrarenal auf ([Abb. 2] a). Die Verdachtsdiagnose einer Lymphknotenmetastase des malignen Melanoms wurde mittels CT-gesteuerter Punktion gesichert. Nach Beratung in der interdisziplinären Tumorkonferenz wurde bei jetzt vorliegendem Stadium IV, sehr gutem Allgemeinzustand und jungem Alter der Patientin eine kombinierte Immuncheckpoint-Inhibition mit Nivolumab 1 mg/kg KG und Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 3 Wochen begonnen. Nach 2 Gaben entwickelte die Patientin eine Autoimmunkolitis Grad 3 und eine Autoimmmunhepatitis Grad 3, die eine stationäre Aufnahme und eine Therapie mit Prednisolon 2 mg/kg KG i.v. sowie bei ausbleibender Besserung eine Gabe Infliximab 5 mg/kg KG erforderten. Nach Rückbildung der Symptome wurde Nivolumab mit 240 mg Fixdosis alle 2 Wochen als Monotherapie fortgeführt. Hierunter traten eine Autoimmunpankreatitis Grad 3, eine Autoimmunthyreoiditis Grad 2 und Arthralgien Grad 3 auf, die mit oralem Prednisolon (1 mg/kg KG in ausschleichender Dosierung) behandelt wurden.

Abb. 2 a Paraaortale Lymphknotenmetastase vor Einleitung der Immunkombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab. b Tumorprogress nach 2 Zyklen Immunkombinationstherapie und 4 Gaben Nivolumab.

Das nächste Staging nach 3 Monaten zeigte einen erneuten Tumorprogress mit Größenzunahme der paraaortalen Lymphknotenmetastase ([Abb. 2] b), jedoch keine weiteren Melanomfiliae. Die Lymphknotenmetastase wurde exzidiert. Eine molekulargenetische Untersuchung erbrachte ebenso wie beim Primärmelanom einen BRAF-V600-Wildtyp und eine NRAS-Mutation im Exon 3. Die Therapie mit Nivolumab wurde bei Tumorfreiheit und Zustand nach schweren immunvermittelten Nebenwirkungen pausiert.

Bedauerlicherweise fanden sich 3 Monate postoperativ multiple neue metastasensuspekte Lymphknoten paraaortal und eine große Metastase angrenzend an den Musculus psoas ([Abb. 3] a). Der Befund war inoperabel. Eine Rechallenge mit PD-1-Antikörpern wurde als wenig erfolgversprechend erachtet. Auf Nachfrage bei mehreren Studienzentren in Berlin, Nord- und Ostdeutschland konnte keine für die Patientin passende klinische Studie identifiziert werden. Gemäß Tumorkonferenzbeschluss wurde daher bei Fehlen überlegener Therapieoptionen eine palliative Chemotherapie mit Dacarbazin 850 mg/m² Körperoberfläche (KOF) alle 3 Wochen eingeleitet. Nach 4 Zyklen zeigte sich in der Bildgebung eine deutliche Größenregredienz der Metastasen ([Abb. 3] b). Dieser Trend setzte sich in den nächsten Monaten fort, bis nach 10 Zyklen nur noch eine einzelne zystoide Raumforderung am Musculus psoas abgrenzbar war ([Abb. 3] c). Um zu überprüfen, ob es sich dabei um vitales Tumorgewebe oder narbige Residuen handelte, führten wir eine Ganzkörper-FDG-PET/CT durch, die erfreulicherweise keinen Anhalt für vitales Tumorgewebe ergab ([Abb. 4]). Die Chemotherapie wurde 3 Monate konsolidierend fortgesetzt und dann beendet. Aktuell befindet sich die Patientin 10 Monate nach Ende der Therapie in kompletter Remission.

Abb. 3 a Metastasen am Musculus psoas und paraaortal vor Therapiebeginn mit Dacarbazin. b Nach 4 Zyklen Chemotherapie ist der Befund deutlich größenregredient. c Nach 10 Zyklen ist nur noch eine residuelle zystoide Läsion am Musculus psoas erkennbar.

Abb. 4 Ganzkörper-FDG-PET/CT nach 10 Zyklen Dacarbazin. Die ehemalige Metastase am Musculus psoas präsentiert sich avital.

Diskussion

Bis vor wenigen Jahren stellte Dacarbazin bei inoperablem metastasiertem Melanom die Standardtherapie dar, wobei die Aussicht auf einen Therapieerfolg mit einer Gesamtansprechrate von nur 5–12% und einem Langzeitansprechen bei nur 1–2% der Patienten gering war [6]. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit von Dacarbazin und von anderen Chemotherapien nach vorangegangener Therapie mit ICI zunimmt. Diese Beobachtung wurde erstmalig 2017 bei Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom [9] [10] und in der Folge auch bei Patienten mit anderen Tumorentitäten gemacht.

Die bisher publizierten Studien zur Chemotherapie nach Versagen von ICI beim malignen Melanom sind ausschließlich retrospektiv und wurden meist an relativ kleinen Kohorten ohne Kontrollgruppe durchgeführt ([Tab. 1]) [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Mit unterschiedlichen Zytostatika wurden Ansprechraten zwischen 12% und 36,4% dokumentiert, wobei es sich in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle um ein partielles Ansprechen und nur sehr selten um Komplettremissionen handelte. Mediane progressionsfreie Überlebenszeiten lagen zwischen 1,6 und 5,4 Monaten, mediane Gesamtüberlebenszeiten bei 7,1–12 Monaten [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]. In der Teilnehmer-stärksten multizentrischen Studie von Goldinger et al. wurden Daten von 463 Patienten retrospektiv aufgearbeitet, die nach vorangegangener ICI-Therapie verschiedene Chemotherapie-Schemata, u.a. mit Carboplatin/Paclitaxel, Dacarbazin, Temozolomid, Taxanen und Fotemustin, erhielten. Die Gesamtansprechrate betrug 12,4%, variierte jedoch abhängig vom Therapieregime. Bei Einsatz von Taxanen war sie mit 27% am höchsten, für Dacarbazin lag sie bei 10%. Diese Ansprechraten sind mit denen einer Chemotherapie ohne vorherige Immuncheckpoint-Inhibition vergleichbar. Auch das mediane progressionsfreie Überleben war mit 2,7 Monaten gering. Dabei muss allerdings berücksichtigt werden, dass viele Teilnehmer vor Beginn der Chemotherapie eine hohe Krankheitslast und ungünstige Prognosefaktoren aufwiesen: 86% waren im Stadium M1c, 57% hatten einen erhöhten LDH-Wert und 58% einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status >1 [11].

Tab. 1 Studien zur Effektivität einer Chemotherapie nach Versagen von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom.

	Goldinger et al., 2018 [11]	Karachaliou et al., 2020 [12]	Bouchereau et al., 2021 [13]	Saint-Jean et al., 2020 [14]	Hadash-Bengad et al., 2020 [15]	Kirsten et al., 2020 [16]	Maeda et al., 2019 [17]
Abkürzungen: C = Carboplatin; C+P = Carboplatin + Paclitaxel; DTIC = Dacarbazin; FOT = Fotemustin; nab-P = nab-Paclitaxel; Tax = Taxane; TMZ = Temozolomid; Mo. = Monate *N: Anzahl der Teilnehmer, die eine Chemotherapie (unabhängig vom Schema) nach Immuncheckpoint-Inhibition erhielten.
Studiendesign	Retrospektive Fallserie	Retrospektive Fallserie	Retrospektive Kohortenstudie	Retrospektive Fallserie	Retrospektive Kohortenstudie	Retrospektive Fallserie	Retrospektive Fallserie
Teilnehmer*	N = 463	N = 25	N = 17	N = 16	N = 11	N = 7	N = 7
Chemotherapie N (%) Teilnehmer	C+P: 148 (32%) DTIC: 116 (25%) TMZ: 69 (15%) Tax: 42 (9%)	TMZ: 21 (84%) C+P: 3 (12%) nab-P: 1 (4%)	DTIC: 17 (100%)	DTIC: 9 (56%) DTIC+C: 5 (31%) DTIC+FOT: 2 (13%)	DTIC oder TMZ: 10 (91%) C+P: 1 (9%)	DTIC: 7 (100%)	C+P: 7 (100%)
Gesamtüberleben	7,1 Mo.	unbekannt	10,4 Mo.	12 Mo.	11,8 Mo.	unbekannt	7,6 Mo.
Progressionsfreies Überleben	2,7 Mo.	1,6 Mo.	4,3 Mo.	5,4 Mo	5,2 Mo.	unbekannt	5,0 Mo.
Gesamtansprechrate	12,4%	12%	35,3%	19%	36,4%	14%	29%
Komplettes Ansprechen	0,4%	8%	5,9%	0%	unbekannt	0%	0%
Partielles Ansprechen	12,0%	4%	29,4%	19%	unbekannt	14%	29%

Was den Einsatz von Dacarbazin nach Immuncheckpoint-Inhibition betrifft, wurden in verschiedenen Studien Ansprechraten zwischen 10% und 35,3% ermittelt ([Tab. 2]) [11] [13] [14] [16]. Diese Raten liegen über den historisch für Dacarbazin beschriebenen Ansprechraten von 5–12% [6]. Von den Patienten, die von Dacarbazin profitierten, hatte die überwiegende Mehrzahl eine partielle Remission und nur ein einziger Patient eine komplette Remission [13].

Tab. 2 Studien zur Effektivität von Dacarbazin nach Vortherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom.

	Goldinger et al., 2018 [11]	Bouchereau et al., 2021 [13]	Saint-Jean et al., 2020 [14]	Kirsten et al., 2020 [16]
Abkürzungen: DTIC = Dacarbazin; Mo. = Monate *N: Anzahl der Teilnehmer, die eine Chemotherapie mit Dacarbazin nach Immuncheckpoint-Inhibition erhielten.
Studiendesign	Retrospektive Fallserie	Retrospektive Kohortenstudie	Retrospektive Fallserie	Retrospektive Fallserie
Teilnehmer*	N = 116	N = 17	N = 9	N = 7
Chemotherapie	DTIC	DTIC	DTIC	DTIC
Gesamtüberleben	unbekannt	10,4 Mo.	unbekannt	unbekannt
Progressionsfreies Überleben	unbekannt	4,3 Mo.	0,6 – 25,2 Mo.	unbekannt
Gesamtansprechrate	10%	35,3%	22%	14%
Komplettes Ansprechen	unbekannt	5,9%	0%	0%
Partielles Ansprechen	unbekannt	29,4%	22%	14%

Zum progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben unter Dacarbazin nach vorangegangener ICI-Therapie liegen bisher nur wenige Daten vor ([Tab. 2]). In einer retrospektiven Studie von Bouchereau et al. an Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ohne Hirnmetastasen wurde nach dieser Therapiesequenz ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als nach Chemotherapie ohne vorherige Immuncheckpoint-Inhibition festgestellt (4,27 vs. 2,04 Monate, p = 0,03) [13]. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ergab sich kein signifikanter Unterschied, jedoch ein Trend zu einem verlängerten Überleben nach der Therapiesequenz (10,4 vs. 6,9 Monate, p = 0,11) [13]. Die Gesamtansprechrate von Dacarbacin betrug nach vorangegangener Immuncheckpoint-Inhibition 35,3% und war damit höher als die Gesamtansprechrate ohne diese Vortherapie (12,7%; p = 0,0007) und als historisch berichtete Ansprechraten von Dacarbazin. Die Studie umfasste jedoch nur 72 Patienten, und die Kohorte, die Dacarbazin nach Immuncheckpoint-Inhibition erhielt, war mit 17 Teilnehmern klein.

Hadash-Bengad et al. [15] berichteten in einer retrospektiven Studie mit 35 Teilnehmern von einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben von Patienten mit viszeral oder zerebral metastasiertem malignem Melanom, die eine Chemotherapie mit Dacarbazin, Temozolomid oder Carboplatin plus Paclitaxel nach Progress unter ICI erhielten, im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie ohne vorherige ICI (5,2 vs. 2,5 Monate, p = 0,046). Im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben und die Gesamtansprechrate fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Es zeigte sich jedoch ein Trend zu einer höheren Effektivität der Chemotherapie nach vorheriger Immuncheckpoint-Inhibition. Die Arbeitsgruppe untersuchte zudem das Immunprofil eines Patienten mit partiellem Ansprechen auf Temozolomid nach ICI [15]. Dieser wies unter der Chemotherapie einen höheren Anteil an CD8+-T-Zellen mit höherer Expression von PD-1 und CD69 im peripheren Blut auf als unter der initial durchgeführten ICI-Therapie, was auf eine zusätzliche Aktivierung des Immunsystems durch die Chemotherapie hinweist.

Dass Chemotherapie neben der primär angestrebten zytotoxischen Wirkung auch einen immunmodulatorischen Effekt entfalten könnte, wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht, und für die einzelnen Chemotherapeutika wurden zugrunde liegende Mechanismen identifiziert [18]. Dacarbazin führt über eine gesteigerte Expression des NKG2D-Liganden auf Melanomzellen zu einer Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) [19]. Diese haben erstens einen direkten zytotoxischen Effekt auf die Tumorzellen. Zweitens bewirken sie durch Produktion von Interferon-gamma eine verstärkte Expression von Major Histocompatibility Complex Klasse 1 (MHC-1)-Proteinen auf der Oberfläche von Melanomzellen und erleichtern so das Erkennen der Tumorzellen durch CD8+-T-Zellen [20]. Diese Mechanismen könnten synergistisch mit der Aktivierung der Immunzellen durch ICI wirken und so eine erhöhte Wirksamkeit von Dacarbazin nach Immuncheckpoint-Inhibition erklären.

Der Einfluss von Dacarbazin auf die Tumor- und Immunzellen könnte dazu beitragen, eine Resistenz gegenüber ICI zu überwinden. Diesen Gedanken greift die aktuell laufende Phase-2-Studie PROMIT (PReconditioning of TumOr, Tumor Microenvironment and the Immune System to ImmunoTherapy; NCT04225390) auf, in der die Wirksamkeit von ICI als Mono- oder Kombinationstherapie nach 2 Zyklen Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-Wildtyp-Melanom und zuvor fehlendem Ansprechen auf ICI untersucht wird. Erste Ergebnisse werden 2023 erwartet.

Eine weitere Möglichkeit, die Interaktion von Chemotherapie und ICI zu nutzen, wäre neben der sequenziellen Anwendung eine Kombinationstherapie, wie z.B. beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom üblich [21]. In einer retrospektiven Studie von Vera Aguilera et al. [22] an 60 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und Progress unter PD-1-Inhibitoren wurden drei Kohorten verglichen, die entweder eine Kombination aus Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel, nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Temozolomid) und ICI oder ausschließlich Chemotherapie oder ausschließlich ICI erhalten hatten. Patienten unter Kombinationstherapie wiesen ein längeres Gesamtüberleben (3,5 vs. 1,8 Jahre, p = 0,002) und eine höhere Ansprechrate (59% vs. 15%, p = 0,0003) als Teilnehmer aus den Monotherapie-Gruppen auf. Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie war akzeptabel, sodass die Daten für einen Nutzen einer simultanen ICI- und Chemotherapie nach Versagen einer PD-1-Inhibitor-Therapie sprechen.

Randomisierte kontrollierte Studien zur simultanen ICI- und Chemotherapie beim malignen Melanom sind bisher rar. In einer Phase-II-Studie an 72 Patienten, von denen etwa die Hälfte Ipilimumab plus Dacarbazin und die Hälfte eine Monotherapie mit Ipilimumab erhielt, erzielte die Gruppe mit der Kombinationstherapie numerisch, jedoch nicht signifikant höhere Ansprechraten und Gesamtüberlebenszeiten [23]. Zum simultanen Einsatz von PD-1-Inhibitoren und Chemotherapie beim fortgeschrittenen Melanom liegen bisher keine randomisierten kontrollierten Studien vor.

Schlussfolgerungen und Fazit für die Praxis

Die Chemotherapie mit Dacarbazin hat aufgrund ihrer geringen Effektivität seit der Einführung von ICI und BRAF-/MEK-Inhibitoren bei der Therapie des metastasierten Melanoms erheblich an Bedeutung verloren. Bei Versagen moderner Therapien und Fehlen überlegener Behandlungsalternativen stellt sie nichtsdestotrotz eine Option mit gewissen Erfolgsaussichten dar, wobei sich bei den meisten Patienten, die ansprechen, eine partielle Remission und nur sehr selten eine anhaltende Komplettremission erzielen lässt. Die Wirksamkeit von Dacarbazin und anderen Chemotherapien könnte nach Vortherapie mit ICI höher sein als ohne diese Vortherapie, da die beiden Substanzklassen synergistische Effekt auf das Immunsystem ausüben. Aktuell existieren nur wenige aussagekräftige Studien zur klinischen Effektivität einer solchen sequenziellen Therapie, und es besteht weiterer Forschungsbedarf, insbesondere im Hinblick auf randomisierte kontrollierte Studien.

Contributorsʼ Statement

Die vorgestellte Kasuistik wurde auf dem 31. Deutschen Hautkrebskongress – Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) am 09.09.2021 als Kurzvortrag präsentiert.

Interessenkonflikt

J. Weilandt erhielt Vortragshonorare von Novartis und Sanofi-Aventis und Unterstützung für die Teilnahme an Konferenzen von Pierre Fabre. W. K. Ludwig-Peitsch war als Prüfärztin für AbbVie, Array Biopharma, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen-Cilag, MSD, Novartis, Pfizer und UCB Pharma tätig, übte Beratertätigkeit für BMS, Eli Lilly, LEO Pharma, MSD, Novartis, Pfizer, Roche und UCB Pharma aus, erhielt Vortragshonorare von ALK-Abello, AbbVie, Biotest, BMS, Janssen-Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Dr. Pfleger und Roche und bekam Unterstützung für Konferenzen von AbbVie, Actelion, ALK-Abello, Alma Lasers, Almirall Hermal, ARC Lasers, Asclepion, Beiersdorf, BMS, Celgene, Dermapharm, Dermasence, Eli Lilly, Galderma, GSK, Immunocore, Janssen-Cilag, L’Oreal, La Roche Posay, LEO Pharma, Medac, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, P&M Cosmetics, Pfizer, Roche, Sanofi und Sun Pharma. H. Lebahn erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Das Manuskript wurde ohne Unterstützung der Pharmaindustrie erstellt, und die Interessenkonflikte haben keinen Einfluss auf den Inhalt.

Danksagung

Wir danken allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Klinikums im Friedrichshain und des Onkologischen Versorgungszentrums Friedrichshain, die an der Behandlung der Patienten beteiligt sind, und der Patientin für die Zustimmung zur Publikation ihres Falls.

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Article published online:
24 October 2022