Erythema elevatum et diutinum – eine mögliche IgA-vermittelte Reaktion nach einer Behandlung mit Adalimumab

Zusammenfassung

Das Erythema elevatum et diutinum ist eine eigenständige Form der leukozytoklastischen Vaskulitis, die mit systemischen Krankheiten assoziiert sein kann. Hier präsentieren wir Ihnen einen Patienten, der nach jahrelanger Therapie mit Adalimumab schmerzhafte Knoten an den Füßen und Knien entwickelte. Begleitend zeigte sich eine prominente (polyklonale) IgA-Hypergammaglobulinämie ohne Anhalt für eine hämatoonkologische Grunderkrankung. Dapson erwies sich als eine effektive Therapieoption.

Abstract

Erythema elevatum diutinum is a separate form of leukocytoclastic vasculitis that can be associated with systemic diseases. Here, we present a patient, who developed painful nodes on his feet and knees. A concomittant (polyclonal) IgA-hypergammaglobulinemia without underlying hemato-oncological diseases was seen. Dapsone revealed successful therapy results.

Einleitung

Das Erythema elevatum et diutinum stellt eine besondere Form der leukozytoklastischen Vaskulitis dar. Sie ist gekennzeichnet durch das Vorkommen von disseminiert verteilten, rot-lividen, derb-elastischen Nodi an streckseitigen Extremitäten, die sich später in infiltrierte erhabene Plaques mit glatter Oberfläche entwickeln können. Ulzerationen sind zwar selten, aber dennoch möglich. Obwohl die Erkrankung insgesamt eine Spontanheilungstendenz aufweist, kann sie jedoch auch mit infektiösen, autoimmunen und hämatoonkologischen Krankheiten bzw. chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vergesellschaftet sein [1] [2] [3]. Anhand bisheriger Fallberichte wird Dapson als eine erfolgreiche Therapieoption beschrieben [4] [5]. Behandlungsversuche mit nicht-steroidalen Antirheumatika, Tetrazyklinen, Chloroquin, Colchizin, Plasmapherese, topischen wie auch intraläsionalen Kortikosteroiden sind wenig effektiv. Ebenso sind systemische Glukokortikoide nicht ausreichend wirksam [5].

Kasuistik

Ein 49-jähriger Patient stellte sich in unserer Poliklinik mit derben, teils lividen Knoten im Bereich der Fußaußen- und -innenkante, an den Fersen sowie am linken Knie vor ([Abb. 1]). Die Läsionen bestünden seit bereits 2 Jahren und hätten im Verlauf eine zunehmende Ulzeration mit Blutung und Nässen gezeigt. Zu Beginn der Hautveränderungen hätten sich Arthralgien am Vorfuß und starke Schmerzen (bis zu 8/10 NRS) verbunden mit einem Taubheitsgefühl bei Druck und Belastung an den knotigen Arealen manifestiert. Vorangehende Infektionen, insbesondere der oberen Atemwege, waren nicht erinnerlich. In der Anamnese waren bis auf Psoriasis vulgaris keine weiteren Vorerkrankungen bekannt. Zu dem damaligen Zeitpunkt lag eine Behandlung mit Adalimumab 40 mg (subkutane Injektion, alle 2 Wochen) seit 2015 vor. Weder röntgenologisch noch klinisch ließen sich arthritische Zeichen im Bereich des Vorfußes eruieren.

Abb. 1 a Linker Fuß, b rechter Fuß: Disseminiert verteilte, livid-rötliche Nodi an Fußaußen- und innenkante sowie plantar beidseits.

Extern wurde ein Knoten zur histologischen Untersuchung entfernt und in das Referenzzentrum der Dermatopathologie Friedrichshafen sowie in unsere Universitätsklinik zur Beurteilung versandt. Eine digitale Fibromatose wurde aufgrund der begleitenden Entzündungsreaktion mit zahlreichen Neutrophilen und Eosinophilen als untypisch eingestuft. Jedoch wurde der Verdacht auf ein Erythema elevatum et diutinum im Endstadium geäußert.

Zur Diagnosebestätigung erfolgte eine zweite histopathologische Diagnostik mehrerer Nodi. Bei Vorliegen einer knotig umschriebenen, angedeutet storiformen Fibrose mit zahlreichen aktivierten Fibroblasten und in Gruppen gelagerten neutrophilen Granulozyten ohne eindeutig nachweisbaren Gefäßbezug war der Befund rein morphologisch mit der auswärts gestellten Diagnose vereinbar ([Abb. 2]).

Abb. 2 Hämatoxylin-Eosin-Färbung mit Nachweis einer Entzündungsreaktion und zahlreichen Neutrophilen sowie Eosinophilen mit unklarem Gefäßbezug.

Eine MRT-Diagnostik ([Abb. 3]) zeigte große konfluierende Tumorknoten an Fußaußen- und -innenkanten mit einer Eindringtiefe bis maximal in das Subkutangewebe. Außerdem wurde eine peripher-betonte Kontrastmittelanreicherung deutlich. Die umschriebenen Raumforderungen lagen am medialen Fußgewölbe bis einschließlich an der Großzehe, an der Ferse sowie auch entlang des lateralen Fußrands bis zum Tarsometatarsalgelenk I–V ziehend vor. Es bestand kein Anhalt für eine Arthritis.

Abb. 3 MRT-Diagnostik vom rechten Fuß mit Nachweis von umschriebenen, bis in das Subkutangewebe reichenden Raumforderungen an der Fußaußenkante.

Laborchemisch offenbarten sich eine dezente Eosinophilie und eine leichte CRP-Erhöhung. Zudem war das Immunglobulin A etwa 3-fach (11,59 g/l) erhöht. Zusätzlich war der Quotient der freien Kappa- und Lambda-Leichtketten auf 1,72 gestiegen. Die Beta2-Mikroglobuline waren mit 2,63 mg/l ebenfalls erhöht nachweisbar. Bei negativer Immunfixation im Serum und im Urin war eine monoklonale Gammopathie somit ausgeschlossen. Nach einer intensiven Auswertung mit unseren hämatookonkologischen Kollegen bestätigte sich das Vorliegen einer (polyklonalen) IgA-Hypergammaglobulinämie ohne aktuellen Anhalt für eine hämatoonkologische Grunderkrankung. Das Gesamt-IgE war erhöht und deutete auf eine mögliche atopische Diathese hin. Ferner waren Infektionskrankheiten wie HIV, Syphilis und virale Hepatitis nicht nachweisbar. Der Anti-Streptolysin-Titer war im Normbereich. Die immunologischen Autoantikörper wiesen x-ANCA auf. Kryoglobuline waren negativ.

Initial wurde bei möglichem Verdacht einer Adalimumab-assoziierten Nebenwirkung das Biologikum auf Brodalumab (IL-17A-Rezeptor-Antikörper) umgestellt. Da es hierunter zu einer paradoxen Exazerbation der Psoriasis-Plaques kam, erfolgte der Wechsel zu Ixekizumab (IL-17A-Antikörper). Im Verlauf war der Hautbefund mit alleiniger Lokaltherapie gut behandelt (PASI 3,6), sodass die Systemtherapie auf Patientenwunsch nicht mehr fortgesetzt wurde.

Bei zunehmender Progredienz und Beeinträchtigung des Laufens – sowie nach vorherigem Ausschluss von Kontraindikationen – wurde eine Therapie mit Dapson mit initial 50 mg 1 × täglich eingeleitet. Der Befund stagnierte innerhalb von wenigen Wochen. Die Knoten zeigten sich nach einer Spontanentleerung zunehmend regredient. Die Ulzerationen heilten allmählich ab. Bei stabilen Laborwerten konnte die Dosis auf 2 × 50 mg Dapson gesteigert werden. Insgesamt waren die Nodi deutlich regredient, ulzerierten jedoch teilweise weiterhin mit krustösem Belag ([Abb. 4]). Von einer operativen Entfernung der bestehenden Raumforderungen wurde aufgrund der zu erwartenden deutlichen Beeinträchtigung der Fußergonomie, Mobilität und Belastungsfähigkeit abgesehen.

Abb. 4 Rückgang der plantaren Knoten und des Umgebungserythems nach 5-monatiger Therapie mit Dapson (initial 50 mg/Tag, später Erhöhung auf 100 mg/Tag).

Diskussion

Erythema elevatum et diutinum manifestiert sich häufig an den streckseitigen Extremitäten (wie z. B. Knie, Ellenbogen, Füße und Handrücken). Die Hautveränderungen beginnen mit kleinen, derb-elastischen, lividen Papeln und Nodi, die im fortgeschrittenen Stadium auch teilweise konfluieren können. Klinisch zeigt diese Erkrankungen gewisse Ähnlichkeiten mit einem Granuloma anulare. Verwechselungen sind daher möglich [6].

In der Literatur wird eine Vielzahl an Systemerkrankungen als mögliche Ursache für das Erythema elevatum et diutinum beschrieben. Diese reichen von hämatoonkologischen Erkrankungen, wie z. B. Multiples Myelom, IgA-Paraproteinämie, Myelodysplasie, Myeloproliferative Erkrankungen, Leukämien, über Infektionskrankheiten, wie bspw. HIV, B-Streptokokken, Syphilis oder virale Hepatitiden, bis hin zu Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Zöliakie, Morbus Crohn, systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis. Aus diesem Grund ist eine umfassende laborchemische und bildgebende Diagnostik von großer Bedeutung. Häufig können jedoch keine Kausalitäten hergestellt werden [1] [2] [3].

In unserer Kasuistik zeigte sich eine prominente (polyklonale) IgA-Hypergammaglobulinämie, der keine myeloproliferative Erkrankung zugrunde lag. Histopathologisch ist das Erythema elevatum et diutinum jedoch durch diffuse dermale Infiltration mit Neutrophilen und Eosinophilen sowie Fibrinablagerungen an Blutgefäßen, Leukozytoklasie und Kernstaub gekennzeichnet. Ältere Läsionen hingegen sind granulomatös oder fibrotisch, ohne Nekrobiose [6]. Damit erfüllt das Erythema elevatum et diutinum nicht nur die Kriterien einer eigenständigen Form der leukozytoklastischen Vaskulitis, sondern auch die Charakteristika einer neutrophilen Dermatose.

Es ist in der Literatur dargestellt, dass IgA-Immunkomplexe durch ein Cross-Linking von speziellen Oberflächenrezeptoren (FcαRI) neutrophile Granulozyten aktivieren und folglich zur Freisetzung von Leukotrien B4 führen können. Dadurch erfolgt die Chemotaxis weiterer neutrophiler Granulozyten und deren Einströmen in das Gewebe [7]. Dies könnte ein möglicher Pathomechanismus des bei unserem Patienten beobachteten Erythema elevatum et diutinum sein. Zudem werden monoklonale IgA-Gammopathien nicht nur bei Erythema elevatum et diutinum [1] [8], sondern auch bei anderen neutrophilen Dermatosen, z. B. Pyoderma gangraenosum, beschrieben [9] [10].

In dieser Kasuistik soll hier ein neuer Aspekt in Betracht gezogen werden. Adalimumab ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der bei zahlreichen rheumatologischen wie auch dermatologischen Erkrankungen Anwendung findet und im Allgemeinen gut vertragen wird. So wurde bei unserem Patienten über einen Zeitraum von fast 5 Jahren diese Therapie bei bekannter Psoriasis vulgaris eingesetzt. In der Literatur werden zunehmend paradoxe Reaktionen unter der Behandlung mit einem TNF-Alpha-Blocker diskutiert. Hierzu zählen neben der paradoxen Psoriasis (häufig mit palmoplantarer Beteiligung) auch das Sweet-Syndrom, Pyoderma gangraenosum etc. [11] [12]. Bei all diesen paradoxen Reaktionen ist eine neutrophile Infiltration charakteristisch. Diese Daten implizieren eine Dominanz der Typ-I-Interferone mit Aktivierung und Gewebeinvasion von Neutrophilen als Folge der immunologischen Dysbalance [13].

Außerdem existieren Fallberichte von IgA-Nephropathien, einer Vielzahl an kutanen Kleingefäßvaskulitiden oder der Entwicklung einer Purpura-Schönlein-Henoch infolge einer Adalimumab-Therapie [14] [15]. Eine potenzielle IgA-Assoziation und die Entstehung einer Vaskulitis wurden ebenfalls bei unserem Patienten beobachtet. Allerdings konnte nach dem Absetzen der TNF-Alpha-Blockade kein Rückgang (über einen Zeitraum von ca. 9 Monaten) festgestellt werden. Daher bleibt eine direkte Verbindung zu Adalimumab noch ungeklärt.

Die beginnende klinische Besserung verdeutlichte sich erst nach der Einleitung von Dapson. Dapson gehört zur Gruppe der Sulfonamid-Antibiotika, die neutrophile Chemotaxis und Funktion maßgeblich beeinflusst [4] [5] [16]. Unabhängig von den hier diskutierten Möglichkeiten einer IgA-induzierten neutrophilen Reaktion oder einer Adalimumab-getriggerten Aktivierung der Neutrophilen stellt Dapson eine effektive therapeutische Option dar.

Interessenkonflikt

Stefan Beissert: Advisory board: Abbvie Deutschland GmbH & Co, Actelion Pharmaceuticals GmbH, Allmirall-Hermal GmbH, Amgen GmbH, Celgene GmbH, Galderma Laboratorium GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Leo Pharma GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Menlo Therapeutics, MSD Sharp & Dohme GmbH, Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, UCB Pharma GmbH. Speaker honorarium: Novartis Pharma GmbH, Abbvie, MSD, Pfizer, Janssen-Cilag, Roche-Posay, Actelion, GSK, BMS, Celgene, Allmirall, Hexal-Sandoz.
Roland Aschoff, Linda Appelt und Suzan Al-Gburi geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Chow RKP, Benny WB, Coupe RL. et al. Erythema Elevatum Diutinum Associated With IgA Paraproteinemia Successfully Controlled With Intermittent Plasma Exchange. Arch Dermatol 1996; 132: 1360-1364
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Publication History

Article published online:
06 May 2021