Prävention und Therapie der Frühgeburt. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Niveau, AWMF-Registernummer 015/025, Februar 2019) – Teil 1 mit Empfehlungen zur Epidemiologie, Ätiologie, Prädiktion, primären und sekundären Prävention der Frühgeburt

Zusammenfassung

Ziel Offizielle Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG) und der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG). Ziel der Leitlinie ist es, die Prädiktion, die Prävention und das Management der Frühgeburt anhand der aktuellen Literatur, der Erfahrung der Mitglieder der Leitlinienkommission einschließlich der Sicht der Selbsthilfe evidenzbasiert zu verbessern.

Methoden Anhand der internationalen Literatur entwickelten die Mitglieder der beteiligten Fachgesellschaften und Organisationen Empfehlungen und Statements. Diese wurden in einem formalen Prozess (strukturierte Konsensuskonferenzen mit neutraler Moderation, schriftliche Delphi-Abstimmung) verabschiedet.

Empfehlungen Der Teil I dieser Kurzversion der Leitlinie zeigt Statements und Empfehlungen zur Epidemiologie, Ätiologie, der Prädiktion sowie der primären und sekundären Prävention der Frühgeburt.

Schlüsselwörter

Frühgeburt - vorzeitige Wehentätigkeit - Zervixinsuffizienz - früher vorzeitiger Blasensprung

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

Zitierweise

Prevention and Therapy of Preterm Birth. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k Level, AWMF Registry Number 015/025, February 2019) – Part 1 with Recommendations on the Epidemiology, Etiology, Prediction, Primary and Secondary Prevention of Preterm Birth. Geburtsh Frauenheilk 2019; 79: 800–812

Leitliniendokumente

Die vollständige Langfassung und eine DIA-Version dieser Leitlinie sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren und ein Leitlinienreport zum methodischen Vorgehen inkl. des Interessenkonfliktmanagements befinden sich auf der Homepage der AWMF: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-025.html

Leitliniengruppe ([Tab. 1])

Tab. 1 Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für die Konsensuskonferenz benannt.

Autor/in Mandatsträger/in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/ Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Prof. Dr. Harald Abele	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin (AGG) – Sektion Frühgeburt
Prof. Dr. Franz Bahlmann	Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)
Dr. Ivonne Bedei	DGGG – Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie e. V. (AGKJ)
Prof. Dr. Richard Berger	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Dr. Klaus Doubek	Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Prof. Dr. Ursula Felderhoff-Müser	Gesellschaft für neonatale und pädiatrische Intensivmedizin (GNPI)
Prof. Dr. Herbert Fluhr	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Immunologie in Gynäkologie und Geburtshilfe (AGIM)
PD Dr. Dr. Yves Garnier	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin (AGG) – Sektion Frühgeburt
Dr. Susanne Grylka-Baeschlin	Deutsche Gesellschaft für Hebammenwissenschaften (DGHWi)
Prof. Dr. Hanns Helmer	Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG)
Prof. Dr. Egbert Herting	Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)
Prof. Dr. Markus Hoopmann	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Ultraschalldiagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe (ARGUS)
Prof. Dr. Irene Hösli	Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Prof. Dr. Dr. h. c. Udo Hoyme	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie (AGII)
Alexandra Jendreizeck	Bundesverband „Das frühgeborene Kind“
Dr. Harald Krentel	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Frauengesundheit in der Entwicklungszusammenarbeit (FIDE)
PD Dr. Ruben Kuon	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Dr. Wolf Lütje	DGGG – Deutsche Gesellschaft für psychosomatische Frauenheilkunde und Geburtshilfe e. V. (DGPFG)
Silke Mader	European Foundation for the Care of the Newborn Infants (EFCNI)
PD Dr. Holger Maul	Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM)
Prof. Dr. Werner Mendling	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie (AGII)
Barbara Mitschdörfer	Bundesverband „Das frühgeborene Kind“
Tatjana Nicin	Deutscher Hebammenverband (DHV)
Dr. Dirk Olbertz	Gesellschaft für neonatale und pädiatrische Intensivmedizin (GNPI)
Prof. Dr. Werner Rath	Deutsche Gesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin (DGPGM)
Prof. Dr. Claudia Roll	Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM)
PD Dr. Dietmar Schlembach	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin (AGG) – Sektion Präeklampsie
Prof. Dr. Ekkehard Schleußner	DGGG – Deutsche Gesellschaft für psychosomatische Frauenheilkunde und Geburtshilfe e. V. (DGPFG)
Prof. Dr. Florian Schütz	DGGG – Arbeitsgemeinschaft für Immunologie in Gynäkologie und Geburtshilfe (AGIM)
Prof. Dr. Vanadin Seifert-Klauss	DGGG – Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e. V. (DGGEF)
Susanne Steppat	Deutscher Hebammenverband (DHV)
Prof. Dr. Daniel Surbek	Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Verwendete Abkürzungen

AFP: Alpha Fetoprotein

AUC: Area under the Curve

COX: Cyclooxygenase

CPAP: Continuous positive Airway Pressure

CRP: C-reaktives Protein

CTG: Kardiotokografie

fFN: Fibronektin

FIRS: Fetal inflammatory Response Syndrome

GBS: Streptokokken der serologischen Gruppe B

IGFBP-1: Insulin-like Growth factor-binding Protein-1

IL-6: Interleukin-6

KI: Konfidenzintervall

NEC: nekrotisierende Enterokolitis

NICU: Neonatal Intensive Care Unit

NNH: Number needed to harm

NNT: Number needed to treat

OR: Odds Ratio

17-OHPC: 17 α-hydroxyprogesterone Caproate

PAMG-1: Placenta alpha Microgobulin-1

phIGFBP-1: Phosphorylated insulin-like Growth factor-binding Protein-1

PIVH: peri-/intraventrikuläre Hirnblutung

PPROM: früher vorzeitiger Blasensprung

PVL: periventrikuläre Leukomalazie

RDS: Respiratory Distress Syndrome

RR: relatives Risiko

SSW: Schwangerschaftswoche

TMMV: totaler Muttermundsverschluss

TNF-α: Tumornekrosefaktor alpha

Triple I: Intrauterine Inflammation or Infection or both

Z. n.: Zustand nach
 

II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Ziel der Leitlinie ist eine optimierte Betreuung von Patientinnen mit drohender Frühgeburt im ambulanten wie im stationären Versorgungssektor, um eine Senkung der Frühgeburtenrate zu erreichen. Bei nicht mehr aufzuhaltender Frühgeburt wird eine Reduktion der perinatalen bzw. neonatalen Morbidität und Mortalität angestrebt. Hierdurch soll auch die psychomotorische und kognitive Entwicklung frühgeborener Kinder verbessert werden.

Versorgungsbereich

Ambulanter und/oder stationärer Versorgungsbereich

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an Gynäkologinnen/Gynäkologe in der Niederlassung, Gynäkologinnen/Gynäkologe mit Klinikanstellung, Kinderärztinnen/Kinderärzten mit Klinikanstellung, Hebammen in der Niederlassung und Hebammen mit Klinikanstellung. Weitere Adressaten sind Interessenvertretungen der betroffenen Frauen und Kinder, Pflegekräfte (Geburtshilfe/Wochenbett, Kinderintensivstation), medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften und Berufsverbände, Qualitätssicherungseinrichtungen (z. B. IQTIG), gesundheitspolitische Einrichtungen und Entscheidungsträger auf Bundes- und Landesebene, Kostenträger.

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten medizinischen Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften, Organisationen und Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG, SGGG, OEGGG sowie der DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinienkommission im Februar 2019 bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 01.02.2019 bis 31.01.2022. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissensstand kann ebenso die Dauer verlängert werden.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k

Empfehlungsgraduierung

Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ([Tab. 2]).

Tab. 2 Graduierung von Empfehlungen.

Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

Die oben aufgeführte Einteilung von „Empfehlungen“ entspricht neben der Bewertung der Evidenz auch der klinischen Relevanz der zugrunde liegenden Studien und ihren nicht in der Graduierung der Evidenz aufgeführten Maßen/Faktoren, wie die Wahl des Patientenkollektivs, Intention-to-treat- oder Per-Protocol-Outcome-Analysen, ärztliches bzw. ethisches Handeln gegenüber dem Patienten, länderspezifische Anwendbarkeit usw.

Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturellen Konsensusfindung (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu signifikanten Änderungen von Formulierungen etc. kommen. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer eine Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 3]).

Tab. 3 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 51% der Teilnehmer

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

Addendum SGGG

zu 1. Definition und Epidemiologie (und diverse andere Kapitel: 6.9.1., 6.9.6., 6.9.7., 8.8., 8.9.)

In Bezug auf die Betreuung an der Grenze der Lebensfähigkeit wird auf die gemeinsam mit den Neonatologen erarbeitete Empfehlung der Schweiz verwiesen. Begründung: Die Empfehlungen in der Schweiz divergieren in mehreren Aspekten von den Empfehlungen in Deutschland. Sie sind aktuell in Überarbeitung [1].

zu 3.2.3 Indikation zur Zervixlängenmessung

In Einzelfällen kann eine Untersuchung auch bei asymptomatischen Frauen durchgeführt werden. Dies ist im Abschnitt weiter unten „Asymptomatische Patientinnen“ wie folgt: „Die vaginalsonografische Messung der Zervixlänge kann bei asymptomatischen Schwangeren ohne Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt erfolgen.“ Begründung: Betonung dieses Umstandes ist für die Schweiz wichtig, da hier vielerorts die vaginalsonografische Messung im Rahmen des Zweittrimester-Screenings praktiziert wird.

IV  Leitlinie

1  Definition

Konsensbasiertes Statement 1.S1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Frühgeburt ist definiert als Entbindung vor 37 + 0 SSW. Sie trägt wesentlich zur perinatalen Morbidität und Mortalität bei.

Die Frühgeburt ist definiert als eine Geburt vor abgeschlossenen 37 SSW. Die Grenze der Lebensfähigkeit wird länder- und kulturabhängig unterschiedlich konsentiert. Für Deutschland verweisen wir auf die Leitlinie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024-019“. Die Frühgeburt trägt wesentlich zur perinatalen Morbidität und Mortalität bei. Jährlich sterben weltweit 965 000 frühgeborene Kinder in der Neonatalperiode und weitere 125 000 in den ersten 5 Lebensjahren infolge einer Frühgeburt. Die Frühgeburt ist einer der Hauptrisikofaktoren für Disability-adjusted Life Years (verlorene Jahre aufgrund von Krankheit, Behinderung oder frühem Tod) [2].

Konsensbasiertes Statement 1.S2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Frühgeburtenrate in Deutschland betrug 2017 8,36%. Deutschland nimmt damit in Europa einen der hinteren Plätze ein.

Die Frühgeburtenrate < 37 SSW in Deutschland liegt seit 2008 stabil bei über 8% [3]. Deutschland nimmt damit in Europa einen der hinteren Plätze ein [4]. Die Frühgeburtenrate < 37 SSW lag in Österreich 2016 bei 7,9% [5] und in der Schweiz 2017 bei 7,0% [6]. Die höchste Frühgeburtenrate hat Zypern mit 10,4%, die geringste Frühgeburtenrate weist Island mit 5,3% auf [4].

Woher diese Unterschiede resultieren, bleibt letztendlich unklar. Sicherlich wird wie bereits erwähnt die untere Grenze der Überlebensfähigkeit extrem unreif geborener Kinder in verschiedenen Ländern sehr unterschiedlich definiert und dokumentiert. Möglicherweise spielt aber auch das unterschiedliche Niveau der medizinischen Versorgungsqualität eine Rolle. So konnte in Portugal durch eine Strukturreform im Jahr 1989 mit Schließung aller Abteilungen unter 1500 Geburten die Mortalität der Frühgeborenen deutlich gesenkt werden. Allerdings stieg die Frühgeburtenrate in den folgenden Jahren an. Es ist nicht ausgeschlossen, dass durch die Verbesserung der Versorgungsqualität nun mehr Kinder überleben und in das Frühgeburtenregister Einzug finden, die vorher so gar nicht erfasst worden wären [4].

2  Ätiologie

Konsensbasiertes Statement 2.S3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Etwa zwei Drittel aller Frühgeburten sind die Folge vorzeitiger Wehentätigkeit mit oder ohne frühen vorzeitigen Blasensprung (spontane Frühgeburten).

Konsensbasiertes Statement 2.S4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Ätiologie der Frühgeburt ist multifaktoriell. Verschiedene pathophysiologische Mechanismen aktivieren einen Common Pathway, der sich klinisch in vorzeitiger Wehentätigkeit und Eröffnung des Muttermundes äußert.

Konsensbasiertes Statement 2.S5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[7]
Eine Frühgeburt kann mit einer bakteriell induzierten Inflammation, dezidualen Blutung, vaskulären Erkrankungen, dezidualen Seneszenz, gestörten maternofetalen Immuntoleranz, einem „funktionellen Progesteronentzug“ oder einer Überdehnung des Myometriums assoziiert sein.

3  Prädiktion

3.1  Risikofaktoren ([Tab. 4])

Konsensbasierte Empfehlung 3.E1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Perikonzeptionell, spätestens jedoch zu Beginn der Schwangerenvorsorge sollen potenzielle Risikofaktoren erfasst werden. Beeinflussbare Risikofaktoren sollen dabei besonders berücksichtigt werden. Die Untersuchungsintervalle sollen dem individuellen Risiko für eine Frühgeburt angepasst werden, um Präventionsstrategien zu ermöglichen.

Tab. 4 Risikofaktoren für eine Frühgeburt.

Risikofaktor	OR	95%-KI
[3], [8], [9], [10], [11], [12], [13]
Z. n. spontaner Frühgeburt	3,6	3,2 – 4,0
Z. n. medizinisch indizierter Frühgeburt	1,6	1,3 – 2,1
Z. n. Konisation	1,7	1,24 – 2,35
Schwangerschaftsintervall < 12 Monate	4,2	3,0 – 6,0
Schwangere < 18 Jahre	1,7	1,02 – 3,08
ungünstige sozioökonomische Lebensbedingungen	1,75	1,65 – 1,86
Mutter alleinstehend	1,61	1,26 – 2,07
bakterielle Vaginose	1,4	1,1 – 1,8
asymptomatische Bakteriurie	1,5	1,2 – 1,9
vaginale Blutung in der Frühschwangerschaft	2,0	1,7 – 2,3
vaginale Blutung in der Spätschwangerschaft	5,9	5,1 – 6,9
Zwillingsschwangerschaft	ca. 6
Rauchen	1,7	1,3 – 2,2
Parodontitis	2,0	1,2 – 3,2
Anämie	1,5	1,1 – 2,2

3.2  Zervixlänge

3.2.1  Messtechnik

Konsensbasierte Empfehlung 3.E2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Beim Einsatz der Vaginalsonografie zur Messung der Zervixlänge für die Prädiktion der Frühgeburt soll die Messtechnik exakt beachtet werden.

Eine Vorgehensweise zur möglichst standardisierten Messtechnik wurde durch Kagan und Sonek ausführlich dargelegt [14].

3.2.2  Die normale und die verkürzte Cervix uteri

Konsensbasiertes Statement 3.S6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[15]
Bei Einlingsschwangerschaften liegt die mediane vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 22 SSW bei > 40 mm, zwischen 22 und 32 SSW bei 40 mm und nach 32 SSW bei etwa 35 mm.

Konsensbasiertes Statement 3.S7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[16]
Eine vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge von ≤ 25 mm gilt unterhalb von 34 + 0 SSW als verkürzt.

3.2.3  Indikationen zur Zervixlängenmessung

Konsensbasierte Empfehlung 3.E3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ein generelles Screening auf eine verkürzte Zervixlänge mittels Vaginalsonografie sollte bei asymptomatischen Schwangeren ohne Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt nicht erfolgen.

Einer einzelnen großen Kohortenstudie zufolge geht ein universelles Screening bei Einlingsschwangeren ohne vorherige Frühgeburt mit einer zwar geringen, jedoch signifikanten Senkung der Frühgeburtenraten < 37, < 34 und < 32 SSW einher (Frühgeburt < 37 SSW: 6,7 vs. 6,0%; adjustierte Odds Ratio [AOR] 0,82 [95%-KI 0,76 – 0,88]), < 34 SSW (1,9 vs. 1,7%; AOR 0,74 [95%-KI 0,64 – 0,85]), und < 32 SSW (1,1 vs. 1,0%; AOR 0,74 [95%-KI 0,62 – 0,90]) [17]. Ob diese Studie am Ergebnis des Cochrane Reviews aus dem Jahr 2013 etwas ändert, wonach ein routinemäßiges Screening der Zervixlänge bei allen (asymptomatischen und sogar symptomatischen) Schwangeren nicht empfohlen wird, weil die Kenntnis des Zervixbefundes zu einer nicht signifikanten Reduktion der Frühgeburtenrate < 37 SSW führt [18], bleibt abzuwarten, ist aber sehr unwahrscheinlich. Fest steht nämlich, dass Daten, die einen Einfluss der Zervixlängenmessung auf den in der Perinatologie entscheidenden Parameter der perinatalen Mortalität belegen könnten, nicht vorhanden sind. Der Cochrane-Review aus 2013 konnte, sofern Daten überhaupt verfügbar waren, jedenfalls keine Unterschiede hinsichtlich der Parameter perinatale Mortalität, Frühgeburt unterhalb von 34 oder 28 SSW, Geburtsgewicht < 2500 g, maternale Hospitalisation, Tokolyse, Applikation antenataler Steroide finden [18].

Konsensbasierte Empfehlung 3.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine vaginalsonografische Messung der Zervixlänge sollte bei symptomatischen Schwangeren (spontane regelmäßige vorzeitige Wehen) und/oder bei Schwangeren mit Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt in das therapeutische Konzept einbezogen werden.

Konsensbasiertes Statement 3.S8
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
[19], [20], [21], [22], [23]
Der Nutzen serieller vaginalsonografischer Messungen der Zervixlänge ist weder für asymptomatische noch für symptomatische Schwangere ausreichend belegt.

Asymptomatische Patientinnen

Konsensbasierte Empfehlung 3.E5
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die vaginalsonografische Messung der Zervixlänge kann bei asymptomatischen Schwangeren ohne Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E6
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
[24], [25]
Bei asymptomatischen Frauen mit Einlingsschwangerschaften und spontaner Frühgeburt in der Anamnese sollte eine vaginalsonografische Zervixlängenmessung ab 16 SSW erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[26], [27], [28], [29]
Bei asymptomatischen Frauen mit Zwillingschwangerschaft kann eine vaginalsonografische Zervixlängenmessung ab 16 SSW erfolgen.

Symptomatische Patientinnen

Konsensbasierte Empfehlung 3.E8
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[30], [31], [32], [33]
Bei symptomatischen Frauen (Kontraktionen, palpatorisch beginnende Verkürzung oder beginnende Eröffnung des Muttermunds) soll eine vaginalsonografische Zervixlängenmessung erfolgen.

3.3  Biomarker

Konsensbasiertes Statement 3.S9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[34]
Die bisher verfügbaren Biomarker sind nicht geeignet, das Frühgeburtsrisiko bei asymptomatischen Schwangeren und nicht verkürzter vaginalsonografisch gemessener Zervixlänge vorherzusagen.

Konsensbasiertes Statement 3.S10
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
* negativer Vorhersagewert [35], [36], [37], [38], [39], [40]
Bei symptomatischen Schwangeren kann – neben der vaginalsonografischen Zervixlängenmessung – der negative prädiktive Wert* der Biomarker aus dem zervikovaginalen Sekret bei einer Zervixlänge zwischen 15 und 30 mm dazu beitragen, das Frühgeburtsrisiko für die nächsten 7 Tage einzuschätzen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[41]
Bei asymptomatischen Schwangeren mit Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt sollte kein Einsatz von Biomarkern zur Einschätzung des Frühgeburtsrisikos erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.E10
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[42]
Bei asymptomatischen Schwangeren ohne Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt soll kein Einsatz von Biomarkern zur Einschätzung des Frühgeburtsrisikos erfolgen.

4  Primäre Prävention

4.1  Progesteron

Konsensbasierte Empfehlung 4.E11
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
[43], [44], [45], [46], [47]
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft kann nach vorangegangener spontaner Frühgeburt eine Gabe von Progesteron beginnend ab der 16 + 0 SSW bis zur 36 + 0 SSW erfolgen.

Dosierung: 17-OHPC (17 α-hydroxyprogesterone caproate) wird i. m. in einer wöchentlichen Dosierung von 250 mg appliziert [43]. Progesteron wird in den Studien teils oral (200 – 400 mg täglich), teils vaginal (90 mg Gel, 100 – 200 mg Kapsel täglich) angewendet [44], [45], [48], [49], [50].

4.2  Zerklage/totaler Muttermundsverschluss

Konsensbasierte Empfehlung 4.E12
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort(en) kann die Anlage einer primären (prophylaktischen) Zerklage erwogen werden. Der Eingriff sollte ab dem frühen 2. Trimenon vorgenommen werden.

Der Nutzen einer sekundären Zerklage bei Frauen mit Z. n. Frühgeburt und Verkürzung der Zervixlänge auf ≤ 25 mm vor 24 + 0 SSW steht mittlerweile außer Frage. In der Beratung von Patientinnen mit Z. n. Frühgeburt wird man jedoch auch häufig mit der Frage konfrontiert, inwieweit eine frühe Zerklageanlage vor Auftreten einer Zervixverkürzung wirksam sein könnte. Weder für die Prävalenz der Frühgeburt noch für die perinatale Mortalität konnte bei diesem Vorgehen gegenüber einer sekundären Zerklage ein Nachteil beobachtet werden [51]. Durch ein abwartendes Verhalten kann allerdings die Zahl der operativen Eingriffe um 58% reduziert werden.

Konsensbasiertes Statement 4.S11
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort(en) gibt es Hinweise, dass die Anlage eines totalen Muttermundverschlusses (TMMV) die Rate an Frühgeburten reduzieren kann. Der Eingriff sollte im frühen 2. Trimenon vorgenommen werden.

In einer 1996 publizierten Arbeit wurden die Ergebnisse von 11 deutschen Kliniken zum TMMV erörtert [52]. Diese retrospektiven Untersuchungen zeigen bei Frauen mit Z. n. Frühgeburt eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaftsdauer nach Anlage eines TMMV. Bis heute stehen keine randomisierten, prospektiven Studien zur Verfügung, die den Nutzen eines TMMV bei Verkürzung der Zervixlänge auf unter 15 mm absichern. Die Operationstechnik zum TMMV unterscheidet sich in den internationalen Zentren erheblich, sodass eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse schwierig ist.

4.3  Bakterielle Vaginose

Konsensbasiertes Statement 4.S12
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine von Laktobazillen dominierte vaginale Mikrobiota mit normalen pH-Werten übt eine protektive Wirkung auf den Schwangerschaftsverlauf hinsichtlich Frühgeburt oder Spätabort aus.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E13
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Schwangere mit symptomatischer bakterieller Vaginose sollten aufgrund ihrer Beschwerden antibiotisch behandelt werden.

Konsensbasiertes Statement 4.S13
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Diagnostik (einschließlich von Surrogatparametern wie dem vaginalen pH-Wert) auf eine asymptomatische und symptomatische bakterielle Vaginose und deren Behandlung senkt die Rate an Frühgeburten nicht generell.

Konsensbasiertes Statement 4.S14
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Es gibt Hinweise, dass die Diagnostik und Behandlung einer asymptomatischen und symptomatischen bakteriellen Vaginose vor 23 + 0 SSW die Rate an Frühgeburten < 37 + 0 SSW senkt.

Zahlreiche Metaanalysen von Fallkontroll- und Kohortenstudien belegen, dass eine Assoziation zwischen Infektionen des Genitaltrakts und dem Auftreten von Frühgeburten besteht [53], [54]. Die Frage allerdings, ob die Therapie einer Infektion – vor allem einer subklinischen – die Frühgeburtenrate senkt [53], [55], ist nicht eindeutig zu belegen. Bis heute gibt es nur eine einzige Studie [56], bei der mithilfe einer Gramfärbung zu Beginn des 2. Trimenons auf bakterielle Vaginose gescreent und der Befund dann randomisiert entweder mitgeteilt oder nicht mitgeteilt und danach entsprechend therapiert wurde (bei Befundmitteilung mit Clindamycin). Im „Mitteilungsarm“ der Studie lag die Frühgeburtenrate < 37 SSW bei 3,0% vs. 5,3% im „Nichtmitteilungsarm“ und war damit signifikant unterschiedlich. Die Studie ist bislang die einzige, die in den Cochrane-Review zu einem höchst relevanten Thema eingeschlossen werden konnte und somit dessen Ergebnis bestimmt. Hier heißt es in der Überarbeitung von 2015 [57]: „There is evidence from one trial that infection screening and treatment programs for pregnant women before 20 weeksʼ gestation reduce preterm birth and preterm low birthweight.“

Vor Kurzem wurde der PREMEVA-Trial publiziert [58]. Über 84 000 Schwangere wurden vor Abschluss von 14 SSW auf bakterielle Vaginose gescreent. Bei 5360 Schwangeren wurde eine bakterielle Vaginose nachgewiesen, definiert als Nugent Score 7 – 10. Schwangere mit bakterieller Vaginose ohne besonderes Frühgeburtsrisiko wurden dann 2 : 1 in 3 Gruppen randomisiert: Einzelzyklus (n = 943) oder Dreifachzyklus (n = 968) 300 mg Clindamycin 2 × täglich über 4 Tage oder Placebo (n = 958). Frauen mit hohem Frühgeburtsrisiko wurden separat 1 : 1 randomisiert: Einzelzyklus (n = 122) oder Dreifachzyklus (n = 114) 300 mg Clindamycin 2 × täglich. Als primäres Outcome war Spätabort zwischen 16 und 21 SSW oder frühe Frühgeburt zwischen 22 und 32 SSW definiert.

Bei den 2869 Schwangeren ohne besonderes Risiko kam es bei 22 (1,2%) in der Clindamycingruppe bzw. 10 (1,0%) in der Placebogruppe zu einem Spätabort oder zu einer frühen Frühgeburt (RR 1,10, 95%-KI 0,53 – 2,32; p = 0,82). Bei den 236 Schwangeren mit hohem Frühgeburtsrisiko trat bei 5 (4,4%) in der Gruppe, die 3 Zyklen Clindamycin erhalten hatten, und bei 8 (6,0%) in der Gruppe, die einen Zyklus erhalten hatten, ein Spätabort oder eine frühe Frühgeburt auf (RR 0,67, 95%-KI 0,23 – 2,00; p = 0,47). Nebenwirkungen wurden bei den Schwangeren ohne besonderes Risiko in den Clindamycingruppen signifikant häufiger beobachtet als in der Placebogruppe (58 [3,0%] von 1904 vs. 12 [1,3%] von 956; p = 0,0035). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö und Bauchschmerzen.

Die Autoren schlussfolgern aus ihren Ergebnissen, dass ein Screening auf bakterielle Vaginose und ggf. Therapie mit Clindamycin bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für Frühgeburt das Primary Outcome nicht senkt.

4.4  Präventionsprogramme

Konsensbasiertes Statement 4.S15
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[59]
Die Wirksamkeit multimodaler Präventionsprogramme und Risiko-Scoring-Systeme ist nicht ausreichend belegt.

4.5  Nikotinentzug

Konsensbasiertes Statement 4.S16
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[60], [61]
Nikotinentzug reduziert die Frühgeburtsrate.

4.6  Asymptomatische Bakteriurie

Konsensbasiertes Statement 4.S17
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine asymptomatische Bakteriurie ist ein signifikanter Risikofaktor für Frühgeburt. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird derzeit kein generelles Screening ausschließlich zur Senkung der Frühgeburtenrate empfohlen.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E14
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann für die Antibiotikatherapie bei asymptomatischer Bakteriurie zur Senkung der Frühgeburtenrate keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Das IQWIG zieht 2015 in seinem Abschlussbericht zum Screening auf asymptomatische Bakteriurie folgendes Resümee [62]: Der patientenrelevante Nutzen beziehungsweise Schaden eines Screenings auf asymptomatische Bakteriurie bei Schwangeren ist aufgrund fehlender Studien unklar. Der patientenrelevante Nutzen beziehungsweise Schaden einer Antibiotikatherapie der asymptomatischen Bakteriurie bei Schwangeren ist nicht belegt, da die Datenlage bezogen auf die heutige Versorgungssituation von Schwangeren dafür nicht geeignet ist.

4.7  Supplementierung mit Omega-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren

Konsensbasiertes Statement 4.S18
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Studienlage zur Reduktion der Frühgeburtenrate durch Supplementierung mit Omega-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Omega-3 PUVA) ist widersprüchlich. Die Einnahme von Omega-3 PUVA bei spontaner Frühgeburt in der Anamnese kann erwogen werden.

Ein Cochrane Review aus 2006 zeigte, dass Schwangere mit zusätzlicher Fischöldiät im Gegensatz zu Schwangeren ohne oder Placebo eine um 2,6 Tage längere Schwangerschaftsdauer hatten sowie ein signifikant geringeres Risiko einer Frühgeburt vor 34 + 0 SSW (RR 0,69, 95%-KI 0,49 – 0,99) [63]. Dies wurde durch ein unlängst publiziertes Update bestätigt [64].

5  Sekundäre Prävention

5.1  Progesteron

Konsensbasierte Empfehlung 5.E15
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren sonografisch gemessene Zervixlänge vor 24 + 0 SSW ≤ 25 mm beträgt, sollen täglich Progesteron intravaginal bis 36 + 6 SSW erhalten (200 mg Kapsel/d oder 90 mg Gel/d).

Eine Metaanalyse individueller Patientendaten (individual patient data meta-analysis, IPDMA) aus dem Jahr 2018, die die Daten des OPPTIMUM-Trials einschließt [44], zeigte bei Schwangeren mit einer asymptomatischen Zervixverkürzung (≤ 25 mm) vor 24 + 0 SSW eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate und ein verbessertes neonatales Outcome durch vaginales Progesteron [65].

5.2  Zerklage

Konsensbasierte Empfehlung 5.E16
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort, deren vaginalsonografische Zervixlänge vor 24 + 0 SSW ≤ 25 mm beträgt, sollte eine Zerklage gelegt werden.

Eine Metaanalyse der 5 prospektiv randomisierten Studien zu diesem Thema zeigte, dass die Frühgeburtenrate bei Patientinnen mit Z. n. Frühgeburt und einer Zervixinsuffizienz von unter 25 mm vor 24 SSW durch die Anlage einer Zerklage signifikant reduziert wird. Darüber hinaus – und von besonderer klinischer Relevanz – wurde durch die Intervention auch die perinatale Mortalität und Morbidität signifikant gesenkt [66].

5.3  Zervixpessar

Konsensbasierte Empfehlung 5.E17
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24 + 0 SSW < 25 mm beträgt, kann die Anlage eines Zervixpessars erfolgen.

Prospektiv randomisierte Studien bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24 + 0 SSW < 25 mm beträgt, zeigen unterschiedliche Ergebnisse zum Nutzen eines Zervixpessars. In einigen Studien konnte eine signifikante Senkung der Frühgeburtenrate durch diese Maßnahme beobachtet werden [67], [68], [69], in anderen nicht [70], [71], [72], [73]. Das Zervixpessar ist eine Intervention mit extrem niedriger Komplikationsrate. Häufig wird ein vermehrter Ausfluss beobachtet, der jedoch keinerlei pathologischen Stellenwert hat. Vor diesem Hintergrund kann bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren Zervixlänge vor 24 + 0 SSW ≤ 25 mm beträgt, im Einzelfall diese Intervention erwogen werden.

5.4  Arbeitsbelastung und körperliche Schonung

Konsensbasiertes Statement 5.S19
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
[74]
Lange Arbeitszeiten, Schichtarbeit, tägliches Stehen für mehr als 6 Stunden, schweres Heben und schwere körperliche Arbeit bei berufstätigen schwangeren Frauen sind mit geringen, teilweise nicht signifikanten Risiken für Frühgeburt verbunden. Der Arbeitgeber hat im Rahmen einer aktuellen individuellen Gefährdungsbeurteilung für jede Schwangere zu prüfen, ob die von ihr ausgeübten beruflichen Tätigkeiten zu einer unverantwortbaren Gefährdung führen. Eine zusätzliche individuelle ärztliche Beratung unter Berücksichtigung von weiteren Risikofaktoren oder geburtshilflichen Komplikationen scheint sinnvoll.

Konsensbasiertes Statement 5.S20
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Datenlage zu häuslicher körperlicher Schonung ist bei schwangeren Frauen mit und ohne Risikofaktoren für Frühgeburt nicht ausreichend, um verlässliche Aussagen zu treffen.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The conflict of interest statements of all the authors are available in the long version of the guideline./Die Interessenkonflikterklärungen aller Autoren finden Sie in der Langversion der Leitlinie.

• References/Literatur

• 1 Swiss-Paediatrics. Perinatale Betreuung an der Grenze der Lebensfähigkeit zwischen 22 und 26 vollendeten Schwangerschaftswochen. Online: http://www.swiss-paediatrics.org/sites/default/files/paediatrica/vol23/n1/pdf/10-12_0.pdf last access: 28.04.2019
• 2 Murray CJ, Vos T, Lozano R. et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2197-2223
• 3 IQTIG. Bundesauswertung zum Erfassungsjahr 2017 – Geburtshilfe Qualitätsindikatoren. Online: https://iqtig.org/downloads/auswertung/2017/16n1gebh/QSKH_16n1-GEBH_2017_BUAW_V02_2018-08-01.pdf last access: 28.04.2019
• 4 Zeitlin J, Mohangoo A, Delnord M. editors. report editors. The European Health Report 2010. Online: http://www.europeristat.com/reports/european-perinatal-health-report-2010.html last access: 28.04.2019
• 5 Institut für klinische Epidemiologie der Tirol Kliniken GmbH. Bericht Geburtenregister Östereich, Geburtsjahr 2016. Online: https://www.iet.at/data.cfm?vpath=publikationen210/groe/groe-jahresbericht-2016 last access: 28.04.2019
• 6 Bundesamt für Statistik. Gesundheit der Neugeborenen. Online: https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/gesundheit-neugeborenen.html last access: 28.04.2019
• 7 Romero R, Dey SK, Fisher SJ. Preterm labor: one syndrome, many causes. Science 2014; 345: 760-765
• 8 Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA. et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1737-1742
• 9 Meis PJ, Michielutte R, Peters TJ. et al. Factors associated with preterm birth in Cardiff, Wales. II. Indicated and spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 597-602
• 10 Murphy DJ. Epidemiology and environmental factors in preterm labour. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007; 21: 773-789
• 11 Yi SW, Han YJ, Ohrr H. Anemia before pregnancy and risk of preterm birth, low birth weight and small-for-gestational-age birth in Korean women. Eur J Clin Nutr 2013; 67: 337-342
• 12 Schummers L, Hutcheon JA, Hernandez-Diaz S. et al. Association of Short Interpregnancy Interval With Pregnancy Outcomes According to Maternal Age. JAMA Intern Med 2018; 178: 1661-1670
• 13 Wetzka S, Gallwas J, Hasbargen U. et al. Einfluss von Konisation auf die Frühgeburtenrate und das perinatale Outcome: Eine retrospektive Analyse der Daten zur externen stationären Qualitätssicherung für die Erfassungsjahre 2009–2014. Geburtsh Frauenheilk 2018; DOI: 10.1055/s-0038-1671476.
• 14 Kagan KO, Sonek J. How to measure cervical length. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 358-362
• 15 Salomon LJ, Diaz-Garcia C, Bernard JP. et al. Reference range for cervical length throughout pregnancy: non-parametric LMS-based model applied to a large sample. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 33: 459-464
• 16 Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ. et al. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. N Engl J Med 1996; 334: 567-572
• 17 Son M, Grobman WA, Ayala NK. et al. A universal mid-trimester transvaginal cervical length screening program and its associated reduced preterm birth rate. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 365.e1-365.e5
• 18 Berghella V, Baxter JK, Hendrix NW. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev 2013; (01) CD007235
• 19 Berghella V, Talucci M, Desai A. Does transvaginal sonographic measurement of cervical length before 14 weeks predict preterm delivery in high-risk pregnancies?. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 140-144
• 20 Owen J, Yost N, Berghella V. et al. Can shortened midtrimester cervical length predict very early spontaneous preterm birth?. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 298-303
• 21 Fox NS, Jean-Pierre C, Predanic M. et al. Short cervix: is a follow-up measurement useful?. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29: 44-46
• 22 Dilek TU, Yazici G, Gurbuz A. et al. Progressive cervical length changes versus single cervical length measurement by transvaginal ultrasound for prediction of preterm delivery. Gynecol Obstet Invest 2007; 64: 175-179
• 23 Crane JM, Hutchens D. Follow-up cervical length in asymptomatic high-risk women and the risk of spontaneous preterm birth. J Perinatol 2011; 31: 318-323
• 24 Owen J, Yost N, Berghella V. et al. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA 2001; 286: 1340-1348
• 25 Owen J, Hankins G, Iams JD. et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201: 375.e1-375.e8
• 26 Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS. et al. Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 128.e1-128.e12
• 27 Lim AC, Hegeman MA, Huis In ʼT Veld MA. et al. Cervical length measurement for the prediction of preterm birth in multiple pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 10-17
• 28 Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W. et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49: 303-314
• 29 van ʼt Hooft J, van der Lee JH, Opmeer BC. et al. Pessary for prevention of preterm birth in twin pregnancy with short cervix: 3-year follow-up study. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 51: 621-628
• 30 Berghella V, Palacio M, Ness A. et al. Cervical length screening for prevention of preterm birth in singleton pregnancy with threatened preterm labor: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials using individual patient-level data. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49: 322-329
• 31 Ness A, Visintine J, Ricci E. et al. Does knowledge of cervical length and fetal fibronectin affect management of women with threatened preterm labor? A randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: 426.e1-426.e7
• 32 Palacio M, Sánchez M, Cobo T. et al. Cervical length measurement to reduce length of stay in patients admitted because of pretermlabor. Prospective and randomized trial. Final results. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28: 485
• 33 Alfirevic Z, Allen-Coward H, Molina F. et al. Targeted therapy for threatened preterm labor based on sonographic measurement of the cervical length: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29: 47-50
• 34 Conde-Agudelo A, Papageorghiou AT, Kennedy SH. et al. Novel biomarkers for the prediction of the spontaneous preterm birth phenotype: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2011; 118: 1042-1054
• 35 Melchor JC, Khalil A, Wing D. et al. Prediction of preterm delivery in symptomatic women using PAMG-1, fetal fibronectin and phIGFBP-1 tests: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 52: 442-451
• 36 Deshpande SN, van Asselt AD, Tomini F. et al. Rapid fetal fibronectin testing to predict preterm birth in women with symptoms of premature labour: a systematic review and cost analysis. Health Technol Assess 2013; 17: 1-138
• 37 Abbott DS, Radford SK, Seed PT. et al. Evaluation of a quantitative fetal fibronectin test for spontaneous preterm birth in symptomatic women. Am J Obstet Gynecol 2013; 208: 122.e1-122.e6
• 38 Kuhrt K, Unwin C, Hezelgrave N. et al. Endocervical and high vaginal quantitative fetal fibronectin in predicting preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; 27: 1576-1579
• 39 Kuhrt K, Hezelgrave N, Foster C. et al. Development and validation of a tool incorporating quantitative fetal fibronectin to predict spontaneous preterm birth in symptomatic women. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47: 210-216
• 40 Bruijn MM, Kamphuis EI, Hoesli IM. et al. The predictive value of quantitative fibronectin testing in combination with cervical length measurement in symptomatic women. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 793.e1-793.e8
• 41 Hezelgrave NL, Abbott DS, Radford SK. et al. Quantitative Fetal Fibronectin at 18 Weeks of Gestation to Predict Preterm Birth in Asymptomatic High-Risk Women. Obstet Gynecol 2016; 127: 255-263
• 42 Esplin MS, Elovitz MA, Iams JD. et al. Predictive Accuracy of Serial Transvaginal Cervical Lengths and Quantitative Vaginal Fetal Fibronectin Levels for Spontaneous Preterm Birth Among Nulliparous Women. JAMA 2017; 317: 1047-1056
• 43 Meis PJ, Klebanoff M, Thom E. et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003; 348: 2379-2385
• 44 Norman JE, Marlow N, Messow CM. et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2016; 387: 2106-2116
• 45 Ashoush S, ElKady O, AlHawwary G. et al. The value of oral micronized progesterone in the prevention of recurrent spontaneous preterm birth: a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 2017; 96: 1460-1466
• 46 Dodd JM, Grivell RM, OBrien CM. et al. Prenatal administration of progestogens for preventing spontaneous preterm birth in women with a multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2017; (10) CD012024
• 47 Crowther CA, Ashwood P, McPhee AJ. et al. Vaginal progesterone pessaries for pregnant women with a previous preterm birth to prevent neonatal respiratory distress syndrome (the PROGRESS Study): A multicentre, randomised, placebo-controlled trial. PLoS Med 2017; 14: e1002390
• 48 OʼBrien JM, Adair CD, Lewis DF. et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 687-696
• 49 Rai P, Rajaram S, Goel N. et al. Oral micronized progesterone for prevention of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet 2009; 104: 40-43
• 50 da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MHB. et al. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 419-424
• 51 Berghella V, MacKeen AD. Cervical length screening with ultrasound-indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: A meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 118: 148-155
• 52 Saling E, Schumacher E. Total surgical cervical occlusion. Conclusions from data of several clinica, which use total surgical cervical occlusion. Z Geburtshilfe Neonatol 1996; 200: 82-87
• 53 Leitich H, Bodner-Adler B, Brunbauer M. et al. Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 139-147
• 54 Flynn CA, Helwig AL, Meurer LN. Bacterial vaginosis in pregnancy and the risk of prematurity: a meta-analysis. J Fam Pract 1999; 48: 885-892
• 55 Lamont RF. Advances in the Prevention of Infection-Related Preterm Birth. Front Immunol 2015; 6: 566
• 56 Kiss H, Petricevic L, Husslein P. Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ 2004; 329: 371
• 57 Sangkomkamhang US, Lumbiganon P, Prasertcharoensuk W. et al. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev 2015; (02) CD006178
• 58 Subtil D, Brabant G, Tilloy E. et al. Early clindamycin for bacterial vaginosis in pregnancy (PREMEVA): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018; 392: 2171-2179
• 59 Hollowell J, Oakley L, Kurinczuk JJ. et al. The effectiveness of antenatal care programmes to reduce infant mortality and preterm birth in socially disadvantaged and vulnerable women in high-income countries: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth 2011; 11: 13
• 60 Moore E, Blatt K, Chen A. et al. Relationship of trimester-specific smoking patterns and risk of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 109.e106
• 61 Polakowski LL, Akinbami LJ, Mendola P. Prenatal smoking cessation and the risk of delivering preterm and small-for-gestational-age newborns. Obstet Gynecol 2009; 114: 318-325
• 62 IQWIG 2015: Abschlußbericht S13-02 Bakteriuriescreening bei Schwangeren. Online: https://www.iqwig.de/download/S13-02_Abschlussbericht_Bakteriuriescreening-bei-Schwangeren.pdf last access: 28.04.2019
• 63 Makrides M, Duley L, Olsen SF. Marine oil, and other prostaglandin precursor, supplementation for pregnancy uncomplicated by pre-eclampsia or intrauterine growth restriction. Cochrane Database Syst Rev 2006; (03) CD003402
• 64 Middleton P, Gomersall JC, Gould JF. et al. Omega-3 fatty acid addition during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2018; (11) CD003402
• 65 Romero R, Nicolaides KH, Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth </= 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 308-317
• 66 Berghella V, Odibo AO, To MS. et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography: Meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005; 106: 181-189
• 67 Goya M, Pratcorona L, Merced C. et al. Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 1800-1806
• 68 Saccone G, Maruotti GM, Giudicepietro A. et al. Effect of Cervical Pessary on Spontaneous Preterm Birth in Women With Singleton Pregnancies and Short Cervical Length: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318: 2317-2324
• 69 Cruz-Melguizo S, San-Frutos L, Martinez-Payo C. et al. Cervical Pessary Compared With Vaginal Progesterone for Preventing Early Preterm Birth: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2018; 132: 907-915
• 70 Hui SY, Chor CM, Lau TK. et al. Cerclage pessary for preventing preterm birth in women with a singleton pregnancy and a short cervix at 20 to 24 weeks: a randomized controlled trial. Am J Perinatol 2013; 30: 283-288
• 71 Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC. et al. A Randomized Trial of a Cervical Pessary to Prevent Preterm Singleton Birth. N Engl J Med 2016; 374: 1044-1052
• 72 Karbasian N, Sheikh M, Pirjani R. et al. Combined treatment with cervical pessary and vaginal progesterone for the prevention of preterm birth: A randomized clinical trial. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42: 1673-1679
• 73 Dugoff L, Berghella V, Sehdev H. et al. Prevention of preterm birth with pessary in singletons (PoPPS): randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 51: 573-579
• 74 Palmer KT, Bonzini M, Bonde JP. et al. Pregnancy: occupational aspects of management: concise guidance. Clin Med 2013; 13: 75-79