Sepsis 2019 – neue Trends und Implikationen für die Behandlung Schwerverletzter

Zusammenfassung

Die im Frühjahr 2016 eingeführte Sepsisdefinition (Sepsis-3) stellt ein neues Erklärungsmuster für das klinische Bild der Sepsis vor. Sepsis wurde bisher als systemische Entzündungsantwort (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) infolge einer Infektion definiert. Besseres Verständnis der molekularen Mechanismen und große epidemiologische Untersuchungen zum klinischen Erscheinungsbild verschoben den Fokus bei der neuen Sepsisdefinition von der Entzündungsantwort auf den Gewebeschaden und die hierdurch induzierte Einschränkung der Organfunktion. Im Zentrum der Betrachtung steht also nicht mehr die systemische Entzündungsantwort, sondern das, was eine Sepsis sowohl in der Erkrankungsdynamik als auch im Outcome so gefährlich macht: das Organversagen aufgrund einer Infektion. Dieser neuen Definition liegt die Beobachtung zugrunde, dass Sepsis heterogene Patientengruppen umfasst und dass das Syndrom nicht allein durch eine „überschießende“ Entzündungsantwort, sondern auch durch eine „Immunparalyse“ erklärt werden kann. Darüber hinaus wird der Erkrankungsverlauf maßgeblich von der Kapazität des Organismus bestimmt, den Gewebeschaden durch metabolische Anpassungs- und Reparaturprozesse zu begrenzen. Für das Überleben der Sepsis ist daher entscheidend, inwieweit der Organismus bei Entwicklung einer Infektion adaptieren kann. Schwerverletzte und Polytraumapatienten stellen in diesem Kontext ein besonders gefährdetes Patientenkollektiv für die Entwicklung einer Organdysfunktion infolge nosokomialer Infektionen dar. Pathophysiologisch sind neben Störungen der Haut- und Darmbarriere bei Schwer- und Mehrfachverletzten die Beeinträchtigungen der Defensiv- und Reparatursysteme für die Infektionsanfälligkeit von besonderer Bedeutung, die daneben durch Begleiterkrankungen, abgelaufene Infektionen und Alter mit beeinflusst wird. Neuere Erkenntnisse legen dabei nahe, dass der Kontrolle des extrazellulären Häms hierfür eine Schlüsselrolle zukommt. Hämolyse, Transfusion und die konsekutive Expression von hämbindenden (wie Hämopexin) oder hämabbauenden Proteinen (wie Hämoxygenase) triggern das Versagen der Wirtsantwort, korrelieren mit der Prognose und/oder werden maßgeblich vom chirurgischen Behandlungskonzept beeinflusst. Daneben haben etablierte Behandlungskonzepte zur früheren kausalen und supportiven Therapie (insbesondere Herdsanierung/„Damage Control“, Antibiose und Volumenersatz) zur Reduktion der Sterblichkeit septischer Patienten beigetragen; allerdings ist die Einbettung in „Standard Operating Procedures“ (SOPs) und Qualitätsmanagementprogramme entscheidend für den Erfolg. Der gegenwärtige Paradigmenwechsel im Sepsisverständnis erlaubt neue Einblicke in die Pathogenese, gerade bei komplexen Patientenkollektiven wie nosokomialer Sepsis nach Trauma. Diese neuen Ansätze tragen zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bei, die die Morbidität und Mortalität von Traumapatienten maßgeblich reduzieren können.

Kernaussagen:

1) Bei Entwicklung einer Sepsis ist es für das Überleben entscheidend, inwieweit der Organismus mit Abwehr- und Reparaturprozessen reagieren kann.

2) Schwerverletzte und Polytraumapatienten sind durch Störungen dieser Adaptionsmechanismen besonders für septische Verläufe prädisponiert.

3) Etablierte Behandlungskonzepte zur früheren kausalen und supportiven Therapie (insbesondere Herdsanierung, Antibiose, restriktive Transfusionsregime und Volumenersatz) reduzieren die Sterblichkeit, insbesondere wenn sie in Qualitätsmanagementprogramme eingebunden werden.

4) Neue Behandlungskonzepte zur Kontrolle des extrazellulären Häms bei Schwer- und Mehrfachverletzten sind vielversprechend und sollten weiter erforscht werden, da hieraus neue Therapieoptionen abgeleitet werden können.

Schlüsselwörter

Sepsis - Sepsis-3 - nosokomiale Infektion - Trauma - Polytrauma - Häm

• References/Literatur

• 1 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801-810 doi:10.1001/jama.2016.0287
• 2 Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ. et al. Assessment of clinical criteria for sepsis: For the third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 2016; 315: 762-774 doi:10.1001/jama.2016.0288
• 3 Soares MP, Gozzelino R, Weis S. Tissue damage control in disease tolerance. Trends Immunol 2014; 35: 483-494 doi:10.1016/j.it.2014.08.001
• 4 Ranzani OT, Prina E, Menendez R. et al. New sepsis definition (Sepsis-3) and community-acquired pneumonia mortality. A validation and clinical decision-making study. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 1287-1297 doi:10.1164/rccm.201611-2262OC
• 5 Churpek MM, Snyder A, Han X. et al. Quick Sepsis-related Organ Failure Assessment, Systemic Inflammatory Response Syndrome, and early warning scores for detecting clinical deterioration in infected patients outside the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 906-911 doi:10.1164/rccm.201604-0854OC
• 6 Kolditz M, Scherag A, Rohde G. et al. Comparison of the qSOFA and CRB-65 for risk prediction in patients with community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2016; 42: 2108-2110 doi:10.1007/s00134-016-4517-y
• 7 Schottmüller H. Wesen und Behandlung der Sepsis. Verh Dtsch Ges Inn Med 1914; 31: 257-261
• 8 Payen D, Mateo J, Cavaillon JM. et al. Impact of continuous venovenous hemofiltration on organ failure during the early phase of severe sepsis: a randomized controlled trial. Crit Care Med 2009; 37: 803-810 doi:10.1097/CCM.0b013e3181962316
• 9 Bauer M, Marzi I, Ziegenfuss T. et al. Prophylactic hemofiltration in severely traumatized patients: effects on post-traumatic organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med 2001; 27: 376-383
• 10 Bone RC. The sepsis syndrome. Definition and general approach to management. Clin Chest Med 1996; 17: 175-181
• 11 Bone RC, Balk RA, Cerra FB. et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655
• 12 Bone RC, Sibbald WJ, Sprung CL. The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure. Chest 1992; 101: 1481-1483
• 13 Bellani G, Laffey JG, Pham T. et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA 2016; 315: 788-800 doi:10.1001/jama.2016.0291
• 14 Kaukonen KM, Bailey M, Bellomo R. Systemic Inflammatory Response Syndrome Criteria for Severe Sepsis. N Engl J Med 2015; 373: 881 doi:10.1056/NEJMc1506819
• 15 Singer M. Critical illness and flat batteries. Crit Care 2017; 21: 309 doi:10.1186/s13054-017-1913-9
• 16 Singer M, De Santis V, Vitale D. et al. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation. Lancet 2004; 364: 545-548 doi:10.1016/S0140-6736(04)16815-3
• 17 Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP. Disease tolerance as a defense strategy. Science 2012; 335: 936-941
• 18 Bauer M, Weis S, Netea MG. et al. Remembering pathogen dose: long-term adaptation in innate immunity. Trends Immunol 2018; 39: 438-445 doi:10.1016/j.it.2018.04.001
• 19 Bauer M, Giamarellos-Bourboulis EJ, Kortgen A. et al. A transcriptomic biomarker to quantify systemic inflammation in sepsis – a prospective multicenter phase ii diagnostic study. EBioMedicine 2016; 6: 114-125 doi:10.1016/j.ebiom.2016.03.006
• 20 Bauer M, Coldewey SM, Leitner M. et al. Deterioration of organ function as a hallmark in sepsis: the cellular perspective. Front Immunol 2018; 9: 1460 doi:10.3389/fimmu.2018.01460
• 21 Cockrell C, An G. Sepsis reconsidered: identifying novel metrics for behavioral landscape characterization with a high-performance computing implementation of an agent-based model. J Theor Biol 2017; 430: 157-168 doi:10.1016/j.jtbi.2017.07.016
• 22 Ciriello V, Gudipati S, Stavrou PZ. et al. Biomarkers predicting sepsis in polytrauma patients: current evidence. Injury 2013; 44: 1680-1692 doi:10.1016/j.injury.2013.09.024
• 23 Zhang Q, Raoof M, Chen Y. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature 2010; 464: 104-107 doi:10.1038/nature08780
• 24 Huber-Lang M, Lambris JD, Ward PA. Innate immune responses to trauma. Nat Immunol 2018; 19: 327-341 doi:10.1038/s41590-018-0064-8
• 25 Larsen R, Gozzelino R, Jeney V. et al. A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis. Sci Transl Med 2010; 2: 51ra71 doi:10.1126/scitranslmed.3001118
• 26 Sponholz C, Huse K, Kramer M. et al. Gene polymorphisms in the heme degradation pathway and outcome of severe human sepsis. Shock 2012; 38: 459-465 doi:10.1097/SHK.0b013e31826ae951
• 27 Weis S, Carlos AR, Moita MR. et al. Metabolic Adaptation Establishes Disease Tolerance to Sepsis. Cell 2017; 169: 1263-1275.e14 doi:10.1016/j.cell.2017.05.031
• 28 Larsen R, Gouveia Z, Soares MP. et al. Heme cytotoxicity and the pathogenesis of immune-mediated inflammatory diseases. Front Pharmacol 2012; 3: 77 doi:10.3389/fphar.2012.00077
• 29 Schleser FS, Raphael A, Galler K. et al. Labile heme impairs hepatic microcirculation and promotes hepatic injury. Sci Rep [Under review].
• 30 Rittirsch D, Schoenborn V, Lindig S. et al. An integrated clinico-transcriptomic approach identifies a central role of the heme degradation pathway for septic complications after trauma. Ann Surg 2016; 264: 1125-1134 doi:10.1097/SLA.0000000000001553
• 31 Gozzelino R, Jeney V, Soares MP. Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010; 50: 323-354 doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105600
• 32 Camus SM, Gausseres B, Bonnin P. et al. Erythrocyte microparticles can induce kidney vaso-occlusions in a murine model of sickle cell disease. Blood 2012; 120: 5050-5058 doi:10.1182/blood-2012-02-413138
• 33 Donadee C, Raat NJ, Kanias T. et al. Nitric oxide scavenging by red blood cell microparticles and cell-free hemoglobin as a mechanism for the red cell storage lesion. Circulation 2011; 124: 465-476 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.008698
• 34 Schaer DJ, Buehler PW, Alayash AI. et al. Hemolysis and free hemoglobin revisited: exploring hemoglobin and hemin scavengers as a novel class of therapeutic proteins. Blood 2013; 121: 1276-1284 doi:10.1182/blood-2012-11-451229
• 35 Rittirsch D, Schoenborn V, Lindig S. et al. Improvement of prognostic performance in severely injured patients by integrated clinico-transcriptomics: a translational approach. Crit Care 2015; 19: 414 doi:10.1186/s13054-015-1127-y
• 36 Wafaisade A, Lefering R, Bouillon B. et al. Epidemiology and risk factors of sepsis after multiple trauma: an analysis of 29,829 patients from the Trauma Registry of the German Society for Trauma Surgery. Crit Care Med 2011; 39: 621-628 doi:10.1097/CCM.0b013e318206d3df
• 37 Perel P, Clayton T, Altman DG. et al. Red blood cell transfusion and mortality in trauma patients: risk-stratified analysis of an observational study. PLoS Med 2014; 11: e1001664 doi:10.1371/journal.pmed.1001664
• 38 Kortgen A, Niederprum P, Bauer M. Implementation of an evidence-based “standard operating procedure” and outcome in septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 943-949 doi:10.1097/01.ccm.0000206112.32673.d4
• 39 Borgert M, Binnekade J, Paulus F. et al. Implementation of a transfusion bundle reduces inappropriate red blood cell transfusions in intensive care – a before and after study. Transfus Med 2016; 26: 432-439 doi:10.1111/tme.12364
• 40 Pavenski K, Stanworth S, Fung M. et al. Quality of evidence-based guidelines for transfusion of red blood cells and plasma: a systematic review. Transfus Med Rev 2018; DOI: 10.1016/j.tmrv.2018.05.004.
• 41 Laffey JG, Bellani G, Pham T. et al. Potentially modifiable factors contributing to outcome from acute respiratory distress syndrome: the LUNG SAFE study. Intensive Care Med 2016; 42: 1865-1876 doi:10.1007/s00134-016-4571-5
• 42 Cohen J, Vincent JL, Adhikari NK. et al. Sepsis: a roadmap for future research. Lancet Infect Dis 2015; 15: 581-614 doi:10.1016/S1473-3099(15)70112-X