Increased Thrombin Generation during Fibrinogen and Platelet Recovery as an Explanation for Hypercoagulability in Children with L-Asparaginase Therapy for ALL or NHL: a Preliminary Report

Abstract

Three out of 21 patients treated at the Children's Hospital of Eastern Switzerland for ALL or NHL with the respective BFM-90 protocols experienced thrombotic complications during Erwinia L-asparaginase therapy. We therefore investigated the development of the haemostatic imbalance in six children during the induction phase of both protocols. In the average, elevated thrombin generation was found simultaneously to an increase in fibrinogen, cross-linked fibrin degradation products and platelet counts between protocol days 28 to 35. This period thus seems to harbour an increased potential of hypercoagulability which could explain the accumulation of thrombotic complications described by Sutor et al. [5]. Moreover, day to day investigations just before and one day after L-asparaginase administration did not show any relevant change in the above named parameters, thus rather indicating a cumulative than a single dose effect of Erwinia L-asparaginase therapy on the coagulation system. These findings lead to the question if the prophylactic use of anticoagulants might reduce the hypercoagulability seen during L-asparaginase therapy, which is currently under investigation in our institutions.

Zusammenfassung

Drei von 21 Patienten, die am Ostschweizerischen Kinderspital St. Gallen mit den Protokollen ALL-BFM-90 und NHL-BFM-90 unter Einsatz von Erwinia L-Asparaginase wegen lymphoproliferativer Erkrankungen behandelt worden sind, haben im Verlauf der Therapie thrombotische Komplikationen (2× Vorhofthromben rechts, 1× V. subclavia Thrombose) erlitten. Daß der Einsatz von L-Asparaginase zu Veränderungen des Gerinnungssystems führt ist gut belegt, jedoch ist die entstehende Hyperkoagulabilität bisher nicht befriedigend erklärt. Wir haben daher bei 6 Kindern während der Induktionsphase (Teil I) der obengenannten Protokolle das Verhalten des Gerinnungssystems zu festgelegten Zeitpunkten vor, während und nach Therapie mit L-Asparaginase - insbesondere bezüglich der erwarteten Hyperkoagulabilität - prospektiv untersucht. Wir konnten zeigen, daß es zwischen den Protokolltagen 28 bis 35 im Mittel zu einem Anstieg des Fibrinogens, des D-Dimer (als Ausdruck einer ansteigenden Bildung von quervernetztem Fibrin) sowie der Plättchenzahl bei noch deutlich erhöhten Prothrombinfragmenten (als Ausdruck einer noch erhöhten Thrombinbildung) kommt. Diese Befunde zeigen, daß es im genannten Zeitraum zu einer Überlappung der Wiederherstellung des prokoagulatorischen Potentials (Normalisierung des Fibrinogens und der Plättchenzahl) mit der noch bestehenden, deutlichen Aktivierung der Gerinnungskaskade (gesteigerte Thrombinbildung) gekommen ist. Damit ergibt sich eine mögliche Erklärung für die Häufung thrombotischer Komplikationen während dieses Zeitraumes unter Therapie mit den oben genannten Protokollen, wie sie von Sutor et al. [5] beschrieben wurde. Vergleicht man die oben genannten Parameter unmittelbar vor und 24 Stunden nach der Gabe von L-Asparaginase, so finden sich keine wesentlichen Veränderungen. Dies weist daraufhin, daß der beobachtete Einfluß von L-Asparaginase eher ein kumulativer Effekt als ein Einzeldosiseffekt ist. Es ergibt sich die Frage, ob hier eine prophylaktische Antikoagulantientherapie von Nutzen ist. Diese Frage wird gegenwärtig überprüft.