Die Variante Methylentetrahydrofolat-Reduktase E429A schützt in einem humanen Zellkulturmodell vor oxidativem Stress und ist mit einem späteren Erkrankungsalter bei Morbus Parkinson und der Multisystematrophie assoziiert: Mögliche klinische Implikationen

Fragestellung: Oxidativer Stress ist ein wichtiger Mechanismus neurodegenerativer Erkrankungen. Der Methionin-Stoffwechsel ist essentiell für die Synthese von Glutathion. In früheren Arbeiten haben wir berichtet, dass das C-Allel des Polymorphismus c.1298A>C (E429A) der 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) in kultivierten humanen Fibroblasten zu einer geringeren MTHFR-Aktivität im Methionin-Stoffwechsel führt, und dass Patienten mit Alzheimer-Krankheit, die den CC-Genotyp tragen, später symptomatisch werden (Am J Med Genet A 2004;131:101–102). In dieser Studie haben wir untersucht, ob dieser Polymorphismus auch das Erkrankungsalter der Parkinson-Krankheit und der Multisystematrophie beeinflusst.

Methoden: Der Polymorphismus MTHFR c.1298A>C wurde bei zwei Kollektiven aus Patienten mit Parkinson-Krankheit (n=342 und 214) und bei 97 Patienten mit Multisystematrophie untersucht. Kultivierte humane Fibroblasten-Linien (je n=3) mit unterschiedlichen Genotypen (MTHFR c.1298AA, c.1298CC und MTHFR-defizient) wurden mit Wasserstoffperoxid inkubiert, Glutathion-Konzentrationen und Zellvitalität wurden bestimmt.

Ergebnisse: Das Erkrankungsalter bei den Parkinson-Patienten war höher, wenn die Genotypen AC oder CC (Log Rank 6,0; p=0,014; Kollektiv 1) bzw. CC (Log Rank 3,5; p=0,063; Kollektiv 2) vorlagen. Bei den Patienten mit Multisystematrophie war das Erkrankungsalter bei Vorliegen des CC-Genotyps höher (Log Rank 5,6; p=0,018). Die Fibroblasten mit CC-Genotyp hatten die höchsten Spiegel an Gesamtglutathion nach Inkubation mit Wasserstoffperoxid. Die MTHFR c,1298AA-Fibroblasten hatten 48 Stunden nach Inkubation mit 500µmol/l Wasserstoffperoxid eine Vitalität von 35%±30% im Vergleich zu 73%±41% (c.1298CC; T=7,86; p<0,001) bzw. 78%±28% (MTHFR-defizient; T=10,9; p<0,001).

Schlussfolgerungen: Diese Daten lassen annehmen, dass das C-Allel der Variante MTHFR c.1298A>C, das mit einer geringeren MTHFR-Aktivität einhergeht, mit einem späteren Erkrankungsalter neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert ist. Kultivierte humane Fibroblasten mit niedrigerer MTHFR-Aktivität waren resistenter gegen oxidativen Stress, gemessen an Glutathion-Gehalt und Zellvitalität. Wir vermuten, dass vom Methionin-Stoffwechsel abhängige Änderungen des zellulären Glutathion-Gehalts für den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen eine Rolle spielen. Entsprechende pharmakologische und diätetische Beeinflussungen des Glutathion-Stoffwechsels könnten zur Therapie dieser Erkrankungen beitragen.