Aktuelle Neurologie 2007; 34 - V291
DOI: 10.1055/s-2007-987596

Die NADPH Oxidase vermittelt die akute Blut-Hirn-Schranken Störung nach experimenteller zerebraler Ischämie in der Maus

T Kahles 1, P Lüdike 1, H Steinmetz 1, R Busse 1, T Neumann-Haefelin 1, RP Brandes 1
  • 1Frankfurt/Main

Während zerebraler Ischämie und Reperfusion (I/R) kommt es zur Bildung von reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), von welcher angenommen wird, dass sie zum neuronalen Schaden beitragen. NADPH Oxidasen produzieren ROS. Wir untersuchten daher, ob und in welchem Maße NADPH Oxidasen am Gewebeschaden und insbesondere an der Schädigung der Blut- Hirn- Schranke (BHS) nach experimenteller I/R beteiligt sind.

Hierfür induzierten wir an Wildtyp und NADPH Oxidase (gp91phox-/-) Knockout-Mäusen in An- bzw- Abwesenheit pharmakologischer Inhibitoren eine transiente zerebrale Ischämie mittels Fadenverschlusses der Arteria cerebri media (MCAO) für 120 Minuten mit anschließender Reperfusion.

Das Infarktvolumen nach 24 Stunden war bei den Tieren mit fehlender funktioneller NADPH Oxidase (gp91phox-/-) deutlich kleiner als in der Gruppe der Wilttyp Mäuse (gp91phox-/- 84±12mm3, wt 43±10mm3, p<0,05, TTC-Färbung). I/R erhöhte im Vergleich zur kontralateralen Hemisphäre die BHS Permeabilität für Evans blue innerhalb der ersten Stunde nach Ischämie um 131±50%. Apocynin, ein NADPH Oxidase Inhibitor schwächte diesen Effekt dosisabhängig (0,4/4/40mg/kg KG) um maximal 67±14% ab. In der Gruppe der gp91phox Knockout-Tieren war dieser protektive Effekt auf die BHS Permeabilität noch ausgeprägter (19±9%, wt 131±50%, p<0,05). Die deutliche Reduktion des BHS Schadens nach Hemmung von Rac-1 durch Clostridium difficile lethal Toxin B (TcdB) und Atorvastatin weist darauf hin, dass dies Folge der Inhibition der NADPH Oxidase Aktivierung war (TcdB -50±35%, Atorvastatin -73±17%).

Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass die Aktivierung der NADPH Oxidase ein zentraler Bestandteil der Pathophysiologie des ischämischen Infarktes ist und liefern darüber hinaus eine Erklärung für die positiven Effekte der Statintherapie beim Schlaganfall des Menschen. Die direkte Hemmung der NADPH Oxidase stellt ein vielversprechendes Prinzip in der Akuttherapie des ischämischen Infarktes dar.