ABC-Transporter Gen-Polymorphismen als potentielle Prädiktoren der therapeutischen Effizienz von Mitoxantron bei Multipler Sklerose

Fragestellung: Untersuchung der Rolle von Multi-drug-resistance-Transportern der ABC-Gen Familie als potentielle Prädiktoren des therapeutischen Ansprechens von Mitoxantron (MX) bei Mulltipler Sklerose (MS).

Hintergrund: Die MX-Eskalationstherapie bei Patienten mit hoch-aktiver MS ist durch die mit der kumulativen Gesamtdosis korrelierenden Kardiotoxizität limitiert. Prädiktoren der therapeutischen Effektivität könnten zu einer individuellen Titration der MX-Dosis und Risikostratifizierung führen. ABC-Transporter (ABCG2, ABCB1) stellen nicht-redundante Multi-Drug-Resistance Mechanismen dar, die am MX-Efflux in einer Vielzahl von Organen beteiligt sind.

Methodik/Patienten: RNS/DNS Proben von 554 MS-Patienten und 215 gesunden Spendern wurden mit Zustimmung der lokalen Ethikkommissionen untersucht. 17 Myokard-RNS Proben stammten von Herztransplantationen, 7 RNS Proben glialer Zellen (Mikroglia, Oligodendrozyten, Astrozyten) aus epilepsiechirurgischen Eingriffen. Fünf funktionell relevante Einzelbasenaustausche (single nucleotid polymorphisms, SNPs) im ABCG2-Gen und die 3435C>T-Mutation in dem ABCB1-Gen wurden mittels allel-spezifischer Polymerase-Ketten-Reaktion untersucht. MX-Efflux wurde mittels Durchflusszytometrie an peripheren Blut-Leukozyten (PBLs) analysiert. Die klinische Korrelation genotypisierter, MX-behandelter Patienten erfolgte retrospektiv anhand klinischer (MSFC, EDSS) oder paraklinischer (MEP) Parameter.

Ergebnisse: 19,5% der Patienten trugen kombinierte Mutationen im ABCG2- und ABCB1-Gen, 15,3% waren wildtypisch. Homozygote Mutationen fanden sich bei 2,2% (ABCG2) bzw. 27,3% (ABCB1). Heterozygote Mutationen traten zu 24,4% (ABCG2) und 50,4% (ABCB1) auf. Es bestand kein Unterschied zu gesunden Kontrollpersonen. Besonders hohe ABCG2 mRNS-Expression zeigte sich im Myokard, glialen Zellen sowie CD56-positiven NK-Zellen. Der in vitro MX-Efflux aus PBLs von Trägern kombinierter ABCG2/ABCB1 Mutationen war niedriger als bei wildtypischen Kontrollen und führte zu höherer intrazellulärer MX-Akkumulation mit konsekutiver MX-induzierter Apoptose. 90,9% der Träger für kombinierte ABCG2/ABCB1 Mutationen (n=11) waren Therapieresponder. Demhingegen waren 80% der wildtypischen Patienten (n=5) non-Responder.

Schlussfolgerung: Polymorphismen in ABC-Transporter-Genen, die am MX-Transport und -Metabolismus beteiligt sind, könnten Surrogatparameter für das therapeutische Ansprechen auf eine MX-Therapie darstellen.