Nachweis von BRAF-Mutationen in niedriggradigen Astrozytomen

Niedriggradige Astrozytome (NA) sind die häufigsten kindlichen Hirntumore. Bei Patienten mit Neurofibromatose Typ I (NF1) treten gehäuft NA auf. Die Patienten weisen eine Fehlfunktion von Neurofibromin auf, dessen physiologische Funktion zu einer Herunterregulation des Ras-Signalweges führt. Bei NF1-Patienten findet sich daher eine verstärkte Ras-Aktivität. Es gibt weitere genetische Erkrankungen (z.B. Noonan-Syndrom, LEOPARD-Syndrom, Kardio-Fazio-Kutanes-Syndrom, Costello-Syndrom), die ebenfalls mit einer Aktivierung des Ras-Signalweges einhergehen. Somatische Mutationen in den für diese Syndrome verantwortlichen Genen (PTPN11, KRAS, BRAF, HRAS) sind an der Entstehung von Malignomen beteiligt. In einigen wenigen sporadischen NA wurden bereits Mutationen in KRAS nachgewiesen.

Aufgrund dieser Datenlage suchten wir nach weiteren Mutationen in Genen des Ras-Signalweges in NA. Hierfür führten wir eine Kandidatengensuche an 79 NA durch. Die genomische DNA wurde amplifiziert und anschließend mittels DHPLC (denaturing high performance liquid chromatography) auf Mutationen in BRAF hin untersucht. Auffällige Screening-Muster wurden mittels DNA-Sequenzierung überprüft. In fünf der Proben (in einem Fall Primärtumor und Rezidiv), fand sich ein auffälliges Screening-Muster, wobei bislang in zwei der Proben die aktivierende V600E Mutation im BRAF-Gen mittels Sequenzierung bestätigt wurde. Die V600E-Mutation findet sich häufig in Melanomen, aber auch in anderen Malignomen. Wir konnten erstmalig Mutationen von BRAF in NA nachweisen.

Unsere Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass somatische Mutationen in verschiedenen Komponenten des Ras-Signalweges zur Entstehung von niedriggradigen Astrozytomen beitragen.