Temozolomidempfindlichkeit von Tumorstammzellen im Glioblastom

Eine kleine Gruppe von Tumorstammzellen ist in Glioblastomen für die Aufrechterhaltung des Tumorwachstums verantwortlich. Eine häufig formulierte Hypothese lautet, dass sich die Tumorrezidive auf Grund der verminderten Empfindlichkeit von Tumorstammzellen gegen etablierte Therapien bilden. Unklar ist bislang jedoch, inwieweit Temozolomid (Temodal®) tatsächlich wirksam gegen diese Subpopulation ist. Hierzu untersuchten wir sechs verschiedene, aus primären Glioblastomen gewonnene Tumorstammzelllinien. Temozolomid hatte auch in hohen Dosen eine nur sehr geringe Toxizität auf die Gesamtheit aller Zellen. Im Gegensatz hierzu zeigte sich trotz einer minimalen Gesamttoxizität eine signifikant stärkere zeit- und dosisabhängige Abnahme der CD133+ Zellpopulation. In gleicher Weise induzierte Temodal dosisabhängig den selektiven Zelltod von Zellen mit Expression des Stammzellmarkers Nestin während Zellen mit Expression von Differenzierungsmarkern (ß-III Tubulin, GFAP) vom Temozolomid-induzierten Zelltod geringer betroffen waren. Parallel zur verminderten Expression von Stammzellmarkern verminderte Temozolomid die Anzahl der in vitro zur Sphärenbildung befähigten Zellen, nachgewiesen im sog. minimal dilution assay, einen häufig verwendeten Assay zur Bestimmung des Stammzellanteils innerhalb einer Zellkultur. Interessanter Weise zeigten mittels FACS aufgereinigte CD133±Zellen keine signifikant differentielle Temozolomidempfindlichkeit, als ursächlich hierfür stellte sich eine rasche Differenzierung der CD133+ Tumorstammzellen in CD133- Zellen heraus. Zusammenfassend zeigen die bisherigen Daten, dass Tumorstammzellen im Glioblastom entgegen unseren Erwartungen eine höhere Empfindlich für Temozolomid als Tumorzellen ohne Stammzelleigenschaften zu haben. Sie lassen vermuten, dass durch Optimierung der aktuellen Temozolomid Dosierungsschemata die Wirksamkeit der Therapie auf Tumorstammzellen signifikant optimiert und damit das Überleben der Patienten verbessert werden kann.